突触传递与可塑性：神经退行性疾病（NDDs）中的分子机制、生物学功能与治疗机遇

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Synaptic transmission and plasticity: molecular mechanisms, biological functions and therapeutic opportunities in neurodegenerative diseases

　　

突触传递受损和神经元丢失是神经退行性疾病（NDDs）的标志性特征。迄今缺乏有效治疗或预防NDDs的方法，凸显了理解突触丢失与损伤机制以开发新干预措施的迫切性。突触传递是突触前与突触后神经元之间的复杂通讯过程；多种神经递质激活不同突触后受体，启动受受体相关辅助亚基调控的下游信号级联。此外，胶质细胞-神经元相互作用及多种神经肽也可调节突触功能。在本综述中，研究人员首先总结了NDDs中谷氨酸能、GABA能、胆碱能和多巴胺能神经元突触传递的突触前与突触后调节机制；随后强调小胶质细胞和星形胶质细胞在维持神经元稳态中的基础作用，讨论胶质细胞-神经元串扰在NDDs病理过程中对突触和神经元功能的影响，以及衰老如何加速NDDs中的突触功能障碍；同时重点阐述维持或恢复突触完整性的治疗策略，包括增强可塑性、精细调节神经递质信号或靶向免疫通路的方法；最后评估各类干预措施的研究现状，并展望开发有效突触导向疗法的主要障碍与机遇。

神经退行性疾病中突触前失调的分子机制
SV循环中的调节蛋白和机制：突触囊泡（SV）循环受可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）复合体（VAMP、syntaxin-1、SNAP-25）及Munc18-1、Munc13、突触结合蛋白-1（Syt1）、complexin、半胱氨酸串蛋白α（CSPα）等协同调控。Munc18-1和Munc13为SNARE复合体组装所必需，Syt1作为Ca²⁺传感器触发同步释放，complexin维持囊泡融合稳定性，CSPα-Hsc70-SGT伴侣复合体保护SNAP-25功能。

NDDs中SV循环相关蛋白的变化：在阿尔茨海默病（AD）中，Aβ和tau病理损害SV动员及释放，突触前蛋白SNAP-25、syntaxin和VAMP2随病程下降，脑脊液（CSF）中相应蛋白升高可反映早期突触变性；PS1-Syt1相互作用受损会增加Aβ累积。在帕金森病（PD）中，α-突触核蛋白（α-Syn）低聚物结合VAMP-2 N端抑制SNARE复合体组装，LRRK2通过磷酸化NSF或Snapin调节囊泡循环。在亨廷顿病（HD）中，突变亨廷顿蛋白（mHTT）结合synapsin-1 C端脯氨酸富集域，降低其磷酸化而干扰递质释放。在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，C9orf72、TDP-43、SOD1和FUS分别影响SV池、胞吐和内吞，导致突触传递缺陷。

神经退行性疾病中突触后神经传递的调节因子
谷氨酸受体
AMPA受体：AMPA受体（AMPAR）由GluA1-4亚基组成。AD中Aβ抑制GluA1 S831/S845磷酸化、促进GluA1泛素化及内吞，导致突触抑制；GluA2 Q/R位点编辑缺陷与AD神经退行相关；GluA3缺失可抵抗Aβ诱导的突触减弱；GluA4受NPTX2调节参与PV中间神经元兴奋性驱动。AMPAR辅助亚基TARP、PSD-95、PICK1、GRIP/ABP等调控受体运输和突触锚定。

NMDA受体：NMDA受体（NMDAR）包含GluN1、GluN2A-D、GluN3A-B；突触GluN2A促进CREB/BDNF保护信号，而突触外GluN2B介导Aβ毒性、tau过度磷酸化及突触塌陷；GluN3A在HD和AD病理中参与突触丢失。

代谢型谷氨酸受体：代谢型谷氨酸受体（mGluRs）中，mGluR5与细胞朊蛋白（PrPC）结合介导Aβ和α-Syn寡聚体的毒性信号，mGluR2/3在AD中分别发挥促损伤/保护作用，mGluR4/7激活具有神经保护潜力。

GABA受体：Aβ通过下调突触后GABAA受体削弱抑制性传递；APOE ε4导致海马GABA能中间神经元丢失；HD中纹状体GABA能中间神经元活动增强但释放概率降低；ALS运动神经元存在GABA能抑制减弱和紧张性GABA电导改变。

乙酰胆碱受体：AD中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AChE）活性改变，α7烟碱型受体（α7 nAChR）与Aβ相互作用介导Aβ内化和神经毒性；M1/M4毒蕈碱型受体调节海马回路和ACh释放；PD伴痴呆和HD均表现严重胆碱能缺失。

多巴胺受体：多巴胺D1/D2受体通过cAMP/PKA信号调节突触可塑性。AD中腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元变性导致海马多巴胺输入减少和网络过度兴奋；PD中D1/D2受体表达下降，L-DOPA诱导的异动症与直接通路GABA过度传递有关；HD中多巴胺水平先升后降，D1受体过度激活经AC-cAMP-PKA通路增强谷氨酸钙信号。

突触可塑性与钙稳态：长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）依赖NMDAR介导的Ca²⁺内流及CaMKII、GSK-3β、Cdk5等信号。Aβ过度激活NMDAR，促进AMPAR/NMDAR内吞，破坏LTP并增强LTD；GSK-3β过度激活导致tau磷酸化及受体内化；ADF/cofilin活性失调参与Aβ驱动的突触蛋白丢失和肌动蛋白骨架改变。

胶质细胞与突触的关联
星形胶质细胞：星形胶质细胞通过谷氨酸转运体GLT1/GLAST清除突触间隙谷氨酸，并通过释放ATP、D-丝氨酸等胶质递质调节突触传递。NDDs中星形胶质细胞Ca²⁺兴奋性异常升高（经P2Y1R、α7 nAChR、mGluR5），GLT1表达或膜定位下降导致兴奋性毒性；星形胶质细胞还通过供给乳酸和胆固醇维持神经元能量代谢。

小胶质细胞：小胶质细胞通过补体C1q/C3-CR3通路吞噬突触，CD47-SIRPα提供“别吃我”信号，P2RY12/CD39-腺苷通路抑制神经元过度活动，TREM2-ApoE信号介导损伤突触清除和Aβ屏障形成。AD中M1/M2表型转换失衡、TDP-43与TREM2互作影响ALS病理，C9orf72缺失促进小胶质细胞吞噬和突触丢失。

衰老过程中突触传递改变机制：衰老是NDDs的主要风险因素。Wnt/β-catenin信号减弱、脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降及proBDNF-p75NTR信号增强共同损害突触可塑性；衰老小胶质细胞转向慢性激活状态，持续神经炎症并降低BDNF支持，加速突触功能障碍。

NDDs遗传风险因素对突触传递的影响：AD风险基因SORL1、BIN1、PICALM、CD2AP、PTK2B、LILRB2/PirB和ADAM10分别调控突触蛋白运输、SV内吞、谷氨酸受体表达及NMDAR信号。ApoE、CLU和TREM2通过胶质细胞介导突触修剪和功能调节。PD相关LRRK2、SYNJ1、DNAJC6和VPS35参与SV内吞和运输，与α-Syn毒性协同影响突触稳态。

靶向突触传递的药理学策略
靶向突触前变性的治疗策略：DLK/MAP4K抑制剂阻断JNK介导的轴突变性；左乙拉西坦作用于SV2A，降低高频放电时的过度突触活动。

AMPA受体调节药物：AMPAR正向变构调节剂（PAM）如S47445增强GluA1表达和认知功能；perampanel作为非竞争性拮抗剂减少sAPPβ释放。

NMDA受体调节药物：美金刚为非竞争性NMDAR拮抗剂，用于中重度AD；靶向GluN2B的ifenprodil、taxoprodil及PAM SAGE-718等处于不同研发阶段。

代谢型谷氨酸受体调节药物：mGluR5沉默别构调节剂BMS-984923通过阻断mGluR5-PrPC相互作用保护突触；mGluR2/3激动剂在PD和ALS模型中显示神经保护作用。

GABA受体调节药物：利鲁唑通过促进谷氨酸重摄取和增强GABA受体功能减轻Aβ介导的突触毒性；苯二氮?类虽增强GABA功能但可能加重AD病理。

乙酰胆碱受体调节药物：AChE抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏）改善认知；M1受体激动剂AF267B减少Aβ和tau病理。

多巴胺受体调节药物：D1/D2激动剂、左旋多巴及其代谢抑制剂、GLP-1R激动剂艾塞那肽等通过调节多巴胺信号或神经保护通路改善运动和认知症状。

靶向胶质细胞介导的突触功能障碍的治疗策略：C1q中和抗体（ANX005）减少小胶质细胞介导的突触丢失，已在HD和ALS中进行临床试验；TREM2激动剂AL002处于AD II期临床研究。

结论：突触传递障碍（尤其是兴奋/抑制失衡）是NDDs的重要早期事件。靶向突触前、突触后及胶质-突触交互的干预策略有望阻止或延缓神经退行；结合突触标志物（SNAP-25、VAMP2、GAP-43）和神经免疫标志物（TREM2、GFAP、ApoE）的早期筛查，以及补体抑制剂、TREM2激动剂等胶质调节药物，可能为NDDs提供新的治疗窗口。