Cell：挑战传统观念，穿孔素本身就是癌细胞杀手

穿孔素在细胞膜上打孔，让颗粒酶进入肿瘤细胞，进而触发依赖和不依赖caspase的细胞死亡。然而，密歇根大学医学院等机构的研究人员发现，即使缺少主要的颗粒酶，肿瘤细胞也可以被杀死。

　　

CD8+ T细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞是抗肿瘤免疫的关键效应细胞。这些细胞毒性淋巴细胞通过释放穿孔素（Prf1）来清除肿瘤细胞。

这种成孔蛋白在细胞膜上打孔，让颗粒酶进入肿瘤细胞，进而触发依赖和不依赖caspase的细胞死亡。然而，密歇根大学医学院等机构的研究人员发现，即使缺少主要的颗粒酶，肿瘤细胞也可以被杀死。

共同通讯作者、密歇根大学医学院的邹伟平（Weiping Zou）教授称：“如果说T细胞和NK细胞是免疫系统的士兵，那么穿孔素就是武器，颗粒酶则是弹药。至少，传统上是这么理解的。”

这项发表在《Cell》杂志上的新研究表明，穿孔素本身就是一种癌细胞杀手，无需主要颗粒酶的参与。他们还发现，穿孔素的缺失会导致抗肿瘤免疫发生灾难性的失败。这些发现有望帮助人们理解免疫细胞如何杀死癌细胞，并可能对整个免疫学领域产生深远影响。

共同通讯作者、密歇根大学医学院的Ilona Kryczek博士表示：“我们的研究结果首次表明，穿孔素能独立诱导肿瘤细胞发生铁死亡。这项工作改变了我们对T细胞和NK细胞介导的肿瘤清除机制的了解。”

细胞死亡的形式是多种多样的。其中，细胞凋亡是由颗粒酶介导的。细胞焦亡（pyroptosis）是一种通常由细菌感染引起的细胞死亡形式。

铁死亡（ferroptosis）则是一种依赖铁离子的细胞死亡形式，由细胞膜和细胞器膜上脂质过氧化物的积累驱动。这是一个相对较新的概念，正式提出至今不过十年，因此科学家对它的了解远不及其他一些更为成熟的细胞死亡形式。

为了探究穿孔素在肿瘤铁死亡中的作用，研究团队采取了三管齐下的研究策略，将体外实验与小鼠体内研究及人类癌症患者数据相结合。

研究人员揭示了一种此前未知的Prf1功能，与颗粒酶无关。体外实验表明，即使没有颗粒酶，穿孔素仍能通过铁死亡机制对癌细胞产生致命作用。

摄入富含铁饮食的小鼠，其肿瘤进展速度较慢，这与其穿孔素的表达水平相关。而穿孔素表达水平较高的癌症患者，生存期更长，对免疫检查点阻断疗法的应答也更好。

基于这三方面的证据，邹教授表示：“我们想知道穿孔素本身是否能发挥作用。答案是肯定的。”

从机制上讲，Prf1介导的孔洞形成驱动转铁蛋白受体的内吞，从而增加细胞对铁的摄取。Prf1促进内体与线粒体之间的接触，导致线粒体内铁积累、线粒体功能障碍以及肿瘤细胞铁死亡。

不过，研究人员指出，由此得出的结论并非要让所有癌症患者都采用富铁饮食。

“我们在这个问题上必须非常谨慎，”邹教授称。“因为某些类型的癌症会喜欢富铁饮食。对于这类肿瘤（虽然我们目前尚不清楚具体是哪些），富铁饮食可能会加速其进展。”

目前要断言这一发现将有哪些临床应用还为时过早，但之前的研究发现，免疫检查点阻断可以增强T细胞介导的铁死亡，因此这很可能是未来研究的一个方向。

“如果我们能弄清楚是什么因素使肿瘤细胞对穿孔素敏感，我们或许就能改善免疫治疗的效果，”邹教授说。

下一步，研究团队将深入探究细胞死亡的机制，验证多种细胞死亡通路是否有可能协同作用，并为临床应用开辟道路。

“归根结底，各种癌症治疗方法（免疫治疗、化疗、靶向治疗）的最终目标都是杀死肿瘤细胞，” 邹教授说。“像本研究这样加深对细胞死亡的理解，具有根本且重要的意义。这就是为什么我们将继续在这方面深入探索。”