《Cells》：Loss of Female Cardiovascular Protection in Diabetes: From Mechanisms to Intervention
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无糖尿病的绝经前女性与同龄男性相比具有公认的心血管优势，这主要归因于雌激素的获益，雌激素对血管内皮具有血管保护、抗炎和抗氧化作用。然而，患有1型或2型糖尿病的女性与糖尿病男性相比，其冠心病相对风险高出40%–50%，并且承受更大的心力衰竭负担和心血管死亡率。导
无糖尿病的绝经前女性与同龄男性相比具有公认的心血管优势，这主要归因于雌激素的获益，雌激素对血管内皮具有血管保护、抗炎和抗氧化作用。然而，患有1型或2型糖尿病的女性与糖尿病男性相比，其冠心病相对风险高出40%–50%，并且承受更大的心力衰竭负担和心血管死亡率。导致这种差异的机制尚未被充分理解，且在临床指南或试验中很少被考虑，其中女性的代表性不足。慢性高血糖与雌激素信号传导之间的悖论关系发挥着关键作用，因为雌二醇（estradiol）非但未发挥其通常的心脏保护作用，反而导致氧化应激和内皮功能障碍。这通过eNOS解偶联（eNOS uncoupling）、AGE-RAGE轴的激活以及通过雌激素受体向促炎信号传导的转变而发生。性别相关的身体成分和脂肪组织分布差异也对心血管风险的变异做出了显著贡献。可改变的生活方式因素，尤其是体力活动和骨骼肌质量，是干预的重要靶点，有证据表明它们对内皮功能、身体成分和全身性炎症的获益在女性中尤为显著。此外，应更深入地研究胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等治疗方法的性别特异性心血管反应。本综述总结了当前证据，识别了关键知识空白，并提出了一个糖尿病中性别知情心血管预防的框架。
论文主体内容总结
1. 引言
心血管疾病仍是全球发病率和死亡率的主要原因。流行病学中一个一致的现象是，绝经前女性相对于同龄男性具有心血管优势，表现为对冠心病和卒中的保护，这一优势使临床显著心血管疾病的发病延迟约十年。这种保护的生物学基础涉及脂质谱、血压调节、内皮功能和全身性炎症的有利差异，部分由女性性激素（主要是雌二醇）调控。然而，糖尿病的发生从根本上打破了这一图景。自弗明汉心脏研究的里程碑式观察以来，已认识到糖尿病会消除女性通常的心血管保护。后续大规模荟萃分析证实并量化了这一逆转：患有2型糖尿病的女性比糖尿病男性冠心病超额相对风险高44%，卒中超额风险高27%。在1型糖尿病中，女性面临约40%更高的全因超额死亡率和两倍的致死及非致死性血管事件超额风险。这些数字代表相对于非糖尿病人群的超额相对风险。尽管糖尿病男性承担更高的绝对疾病负担，但女性偏离其本应享有的心血管安全的幅度更为陡峭。该综述通过“双重打击”框架审视女性糖尿病的独特脆弱性：打击1代表高血糖驱动的受体重编程、内脏脂毒性和放大的氧化应激所导致的女性心血管保护生物学逆转；打击2代表通过系统性治疗不足、临床试验代表性不足和临床惯性对生物学风险的临床叠加。
2. 女性心血管保护的正常基础
2.1 雌激素与血管生物学
雌激素的心脏保护作用通过血管内皮的多重交互通路实现。雌二醇（E2）通过膜结合雌激素受体（主要是ERα、ERβ）和G蛋白偶联受体30（GPR30）发挥快速非基因组效应，并通过核受体激活发挥缓慢持续的基因组效应。内皮一氧化氮（NO）生物利用度是该防御的主要分子介质。ERα结合配体后触发PI3K/Akt级联反应，磷酸化并激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），促进NO的持续合成。NO介导内皮依赖性血管舒张，抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，并抑制血小板聚集和白细胞黏附。雌二醇还通过抑制NADPH氧化酶（NOX）活性减少内皮细胞中活性氧（ROS）的产生。雌激素还通过下调血管紧张素II型1受体（AT1R）和抑制血管紧张素转换酶（ACE）活性来调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），从而有利于血管舒张。雌激素还通过抑制NF-κB激活、降低C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的循环水平来保护血管免受全身性炎症的影响。
2.2 女性心血管保护的代谢维度
女性心血管保护不仅与内皮效应有关，还与雌激素驱动的代谢表型有关。由于雌激素的作用，绝经前女性具有更有利的脂肪分布，表现为优先皮下而非内脏脂肪堆积。女性表现出更高的HDL胆固醇、更低的甘油三酯和更低的小而密致动脉粥样硬化LDL颗粒浓度。同时，女性表现出比同等体能男性更高的全身胰岛素敏感性。绝经期可作为自然生物学实验，随着循环雌二醇水平下降，这些优势开始趋同并最终低于男性水平，提示雌激素是生殖年限内维持这些保护的关键驱动因素。
3. 打击1：消除女性心血管保护的生物学机制
3.1 糖尿病中的雌激素悖论
在糖尿病存在的情况下，通常具有心脏保护作用的雌激素可能变得适应不良。对1型糖尿病绝经前女性的研究表明，血流介导的扩张（FMD）从月经期到晚卵泡期（雌二醇浓度最高时）实际下降，与健康女性在同一激素转换期预期的FMD增加形成直接对比。潜在机制集中于慢性高血糖与雌激素受体信号传导之间的相互作用。慢性高血糖和持续氧化应激下调ERα表达，同时异常保留或上调糖尿病内皮中的ERβ和GPR30。eNOS辅因子四氢生物蝶呤（BH4）氧化为无活性的BH2使eNOS酶解偶联。因此，卵泡期雌二醇激增作用于这种不平衡的受体谱和解偶联的eNOS系统，积极放大超氧化物生成，将生理性血管舒张刺激转化为血管损伤机制。该悖论依赖内源性雌二醇的周期性激增作用于受损内皮，因此周期性氧化应激放大严格是绝经前和围绝经期现象。
3.2 雄激素、心血管健康与糖尿病
雄激素对女性心血管健康的作用尚无定论。女性高雄激素血症与特定的肥胖因素、脂肪增生抑制和胰岛素抵抗相关。2023年一项研究发现，伴有心血管自主神经功能障碍的1型糖尿病女性总睾酮/E2和游离睾酮/E2摩尔比更高，E2和游离E2更低。这些结果提示糖尿病女性雄激素水平升高可能影响心血管健康，但仍需进一步研究确认。
3.3 AGE-RAGE轴与性别特异性内皮脆弱性
晚期糖基化终末产物（AGEs）是累积血糖暴露的不可逆非酶糖化产物，是糖尿病血管损伤的核心介质。AGEs与其受体RAGE结合激活NF-κB，增加NADPH氧化酶活性，刺激促炎细胞因子产生，并直接抑制eNOS表达和磷酸化。新兴的临床前和临床数据提示，女性内皮细胞可能比男性细胞对高血糖诱导的线粒体功能障碍更敏感。在健康状态下，雌激素通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）维持内皮线粒体网络。在糖尿病环境中，ERα下调和细胞内葡萄糖毒性抑制PGC-1α表达，使女性内皮细胞无法有效清除受损线粒体或生成健康替代物，导致电子泄漏和ROS生成。
3.4 氧化应激与炎症：女性放大的循环
慢性高血糖通过多条汇聚通路产生氧化应激。在糖尿病女性中，这些通路与上述 disrupted 的雌激素受体信号传导交汇，形成放大的氧化和炎症状态。关键机制是雌激素介导的炎症信号转抑制的丧失。在生理条件下，雌激素受体通过上调IκBα并与NF-κB复合物的p65亚基结合发挥抗炎作用。在高血糖状态下，IκBα被大量降解，且由于雌激素信号传导受抑而得不到补充，导致持续的NF-κB激活，促进血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等关键炎症介质的表达。全身性炎症标志物包括高敏CRP、IL-6和纤维蛋白原在糖尿病女性中比糖尿病男性不成比例地升高，且炎症负担与心血管结局之间的关系在女性中似乎更陡峭。
3.5 血脂异常：女性更严重的恶化
从正常血糖过渡到显性糖尿病与女性比男性更深刻和更具破坏性的脂质谱恶化相关。由于绝经前女性优先利用皮下脂肪储存多余脂质，女性通常在比男性更高的BMI时才出现临床显性糖尿病，脂肪最终被重定向至内脏储存。这种代谢转变导致与糖尿病相关的HDL胆固醇降低更大、甘油三酯升高更多，以及向小而密LDL颗粒的更显著转变。绝经前女性的优先皮下脂肪分布似乎在早期脂肪扩张期间掩盖了代谢恶化，但当内脏和异位脂肪最终在糖尿病中积累时，所产生的血脂异常比男性每单位肥胖更具致动脉粥样硬化性。
3.6 血压、RAAS与微血管损伤
高血压与糖尿病女性心血管结局的关联比男性更强。在健康血管中，雌激素正常调节RAAS以有利于血管紧张素-(1–7)和缓激肽介导的血管舒张，并抑制血管收缩性AT1R信号传导。在糖尿病环境中，这种激素调节被破坏，导致RAAS失衡，驱动内皮炎症、持续氧化应激和快速小动脉重塑。女性微血管更依赖雌激素介导的血管舒张张力，因此不受控制的RAAS激活使女性小动脉床更容易受损。这有助于解释为何糖尿病女性不成比例地受到微血管疾病的影响，包括非梗阻性冠状动脉缺血性心脏病（INOCA）。
4. 身体成分、脂肪分布与性别特异性心血管风险
4.1 超越BMI：为什么身体成分在女性中具有不同意义
BMI是心脏代谢风险众所周知的 imperfect 测量指标，其局限性在女性中尤为突出。女性在相同BMI下通常携带比男性更高的总体脂肪百分比，优先集中在皮下储存。由于皮下脂肪的大储存容量，女性通常在比男性更高的BMI值时发展为糖尿病。这种动态掩盖了早期心脏代谢风险：到临床诊断糖尿病时，女性往往已经经历了脂肪向内脏和异位储存重新分布的实质性代谢变化。因此，诊断时代谢组织破坏的严重程度在女性中可能比男性更大，尽管BMI相似或更低。
4.2 内脏和异位脂肪储存
一旦脂肪开始以内脏脂肪组织（VAT）和异位储存形式积累，就会产生独特且更具破坏性的分泌谱。与皮下脂肪相比，VAT释放更高浓度的促炎脂肪因子（包括瘦素、抵抗素和IL-6）、游离脂肪酸和ROS进入门脉循环。在糖尿病女性中，VAT积累与脂联素（一种心脏保护性脂肪因子）的不成比例降低相关。异位脂肪沉积是心包、肝脏、心肌内和骨骼肌 compartments 中脂肪的积累，代表糖尿病中性别特异性心血管风险的额外且被低估的维度。心外膜脂肪组织（EAT）与冠状动脉和心肌直接解剖接触，缺乏筋膜分隔。EAT在糖尿病女性中扩张时，通过旁分泌机制对心脏产生毒性，与冠状动脉微血管功能障碍、心肌脂肪变性和不良左心室僵硬相关，促成糖尿病和肥胖女性中观察到的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的不成比例负担。
4.3 骨骼肌质量作为心脏保护因素
骨骼肌是胰岛素刺激的葡萄糖处理的主要部位，因此肌肉质量是全身胰岛素敏感性和代谢健康的关键决定因素。在糖尿病女性中，低骨骼肌质量（肌少症或相对肌肉耗竭）很常见，与衰老、胰岛素抵抗和肥胖效应复合时，出现日益被认识的“肌少性肥胖”表型。缺乏骨骼肌摄取葡萄糖时，这些女性遭受升高的循环游离脂肪酸和降低的心肺适能。心肺适能与心血管事件呈反向剂量-反应关系，维持肌肉质量和有氧适能对糖尿病女性而言不仅是总体健康目标，更是绝对的心血管要务。
5. 打击2：临床差异与行为复合因素
5.1 心血管危险因素管理的差异
多项研究一致表明，糖尿病女性被处方降脂治疗和RAAS抑制剂的可能性显著低于糖尿病男性，达到推荐LDL胆固醇或血压目标的可能性更低，心血管事件后接受抗血小板药物的可能性也更低。一项超过10,000名2型糖尿病个体的研究发现，女性被处方他汀类药物和RAAS抑制剂的可能性显著更低，这些差异与她们更高的心血管和肾脏并发症超额风险独立相关。
5.2 心血管结局试验中的代表性不足
女性在糖尿病药物心血管结局试验（CVOTs）中历史上仅占28%–36%的参与者。这种代表性不足限制了性别特异性治疗疗效、安全性和机制差异的检测。以男性为主的试验限制了对可能经历不成比例获益或伤害的女性亚组的识别，并削弱了为临床指南提供信息的性别分层证据。当前糖尿病心血管风险指南的一致性别的特征部分反映了其所依据的试验的一致性别的组成。
5.3 女性特异性生活事件作为额外风险层
妊娠涉及心血管系统和代谢的深刻变化。2019年系统综述和荟萃分析发现，不良妊娠结局（APO）史，特别是先兆子痫、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、早产和死产，会升高女性随后发生CVD和脑血管疾病发病率和死亡率的风险。1型糖尿病女性先兆子痫风险高于无该病的女性（10%–17% vs. 3%–5%）。妊娠期糖尿病（GDM）现被公认为强大的性别特异性心血管风险和预后标志物：一项涉及超过530万女性的荟萃分析提示，有GDM史的女性CVD风险高出两倍，在产后第一个十年内出现。多囊卵巢综合征（PCOS），本综述采用新提出的术语多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS），影响5%–15%的育龄女性，赋予独立升高的心血管风险。最后，绝经代表关键加速点：循环雌二醇的急剧下降触发内皮功能快速恶化、内脏脂肪重新分布加速、血脂异常恶化和血压升高。
5.4 心理社会与行为因素
抑郁和糖尿病困扰在女性患者中显著更普遍，两者均与不良心血管结局独立相关，通过增强的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活、交感神经系统失调、药物依从性差和减少心血管保护行为参与等直接生理通路介导。进食障碍和胰岛素遗漏（通过糖尿诱导体重减轻的行为）是1型糖尿病患者的女性优势现象，与慢性高血糖暴露、并发症加速和心血管死亡率升高相关。限制性饮食行为、情绪化进食和体重循环在女性中更普遍，可能妨碍她们对心脏保护性饮食和营养指南的依从。
6. 干预：恢复或保留女性心血管保护
6.1 体力活动与运动
规律体力活动是降低糖尿病女性心血管风险最有力且最广泛可及的干预措施之一。有氧运动通过上调eNOS表达和恢复BH4水平积极恢复内皮NO生物利用度，有效逆转eNOS解偶联。在1型糖尿病中，高强度间歇训练（HIIT）在内皮功能和心肺适能方面产生优于中等强度持续训练的改善，8周后即可显示FMD改善。抗阻训练通过保存和建立骨骼肌质量作为有氧运动的必要补充。骨骼肌是循环能量的主要处理场所，可在不依赖胰岛素的情况下摄取葡萄糖。2025年一项25项随机对照试验的系统综述和荟萃分析确认，运动训练降低BMI、空腹血糖和HbA1c，并增加最大摄氧量（VO2max）。尽管证据明确，糖尿病女性的体力活动水平仍显著低于男性，运动建议历史上基于以男性为主的人群。
6.2 身体成分靶向干预
治疗范式必须从总体重转向身体成分重塑。靶向减少内脏和异位脂肪代表比单纯减重更精确的心血管干预目标。热量调整与体力活动相结合可一致减少VAT并改善心血管风险标志物，这些获益相对于总体重减轻是不成比例的。减重期间骨骼肌质量的保存是糖尿病女性中关键且常被忽视的目标。减重计划期间进行抗阻训练可有效保存瘦体重，充足膳食蛋白质摄入与抗阻运动的组合代表了糖尿病女性有利身体成分重塑的最循证方法。
6.3 具有性别特异性潜力的药物干预
6.3.1 GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已成为2型糖尿病心血管风险管理的主要治疗进展。SOUL试验（2025）证明口服司美格鲁肽可使2型糖尿病合并确诊动脉粥样硬化性心血管疾病或慢性肾病患者的主要不良心血管事件（MACE）降低14%（HR 0.86；95% CI，0.77–0.96；p = 0.006），中位随访约49.5个月，主要由非致死性心肌梗死减少驱动。GLP-1 RAs对内皮具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用，减少内脏脂肪量和总体重，降低血压并改善内皮功能。女性被不成比例地处方这些疗法，但在定义其疗效的CVOTs中仍系统性代表性不足。
6.3.2 SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂已知可降低2型糖尿病合并确诊心血管疾病患者的心血管死亡率和心力衰竭住院率，其获益在心力衰竭背景下延伸至无糖尿病患者。其心血管效应通过多种非血糖机制运作，包括利钠介导的血压降低、血细胞比容升高、心脏前负荷和后负荷降低，以及可能对心肌细胞线粒体功能和能量学的直接作用。主要SGLT2抑制剂试验的性别分层数据不一致，一些分析提示女性获益减弱。
6.3.3 他汀类药物与降脂治疗
他汀类药物在相对基础上降低糖尿病女性心血管事件的效果至少与男性相当，但糖尿病女性仍系统性接受降脂治疗不足，达到LDL目标的可能性更低。鉴于血脂异常，特别是与糖尿病代谢失调相关的HDL降低和甘油三酯升高，是女性中特别强的心血管风险驱动因素，积极的脂质管理在糖尿病女性中比当前实践反映的更为紧迫。
6.3.4 降压治疗与RAAS阻断
血压控制可降低糖尿病女性的心血管事件，ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的RAAS阻断似乎赋予超越降压的血管内皮获益，包括氧化应激减轻、缓激肽介导的血管舒张恢复以及肾脏和微血管损伤减少。
6.3.5 抗氧化剂
抗氧化剂包括维生素C和E、硒、谷胱甘肽、辅酶Q10、类胡萝卜素和多酚可能有助于减轻氧化应激，但其对临床有意义的心血管结局的影响仍不确定。N-乙酰半胱氨酸（NAC）和α-硫辛酸的临床前和有限临床证据提示可能通过减少氧化应激、炎症和增强NO生物利用度改善糖尿病内皮功能。然而，抗氧化维生素补充尚未一致减少糖尿病个体心血管并发症。未来研究在评估抗氧化治疗时应考虑性别和绝经状态。
6.3.6 激素考量
激素治疗（HT）在围绝经期和绝经后糖尿病女性心血管风险调节中的作用复杂且尚未完全解决。一般人群观察数据提示早期绝经及时启动HT有心血管获益，但糖尿病的存在显著改变这一图景，因为雌激素在慢性高血糖环境中的心血管效应被根本改变。糖尿病女性HT的荟萃分析发现对血糖控制有获益，但心血管效应仍不确定。当前证据不支持常规使用HT用于糖尿病女性的一级心血管预防，其使用应根据绝经症状负担、血管风险谱和血糖控制状态个体化。
7. 知识空白与未来方向
未来研究应解决以下问题：心血管结局试验应要求性别分层的初级和次级分析作为发表和监管评估的前提条件；需要机制研究阐明雌激素受体信号传导与高血糖在糖尿病类型、病程和激素生命阶段全谱中的相互作用；前瞻性纵向研究应表征身体成分轨迹，特别是内脏脂肪积累、瘦体重变化和异位脂肪沉积，作为糖尿病女性心血管事件的预测因子；需要性别分层的运动干预试验以生成目前运动指南中缺失的女性特异性证据基础；需要纳入身体成分、激素状态、终生生殖和妊娠史以及超越传统危险因素的性别特异性生物标志物的新型性别特异性心血管风险预测模型。
8. 结论
糖尿病是女性独特的 cardiovascular 危险因素。糖尿病女性观察到的超额心血管死亡率并非疾病的不可避免后果，而可能是生物学和临床双重打击的结果。慢性高血糖使雌激素在血管内皮的正常保护作用被逆转；AGE-RAGE轴与eNOS解偶联共同导致女性特异性的氧化和炎症环境；性别不同的脂肪分布模式以BMI未反映的方式加重代谢恶化；临床实践中糖尿病管理的持续差异叠加于本已很高的生物学风险。克服第一个“打击”需要靶向干预，如专门针对内脏肥胖和内皮功能障碍的抗阻训练和降脂治疗。克服第二个“打击”涉及对性别知情心血管研究、性别分层临床证据和性别意识临床实践的持续承诺。
