《Nutrients》：The MIND Diet and Physical Activity in Cognitive Ageing: From Mechanisms to Multidomain Trials
编辑推荐：
摘要：抵御衰老与神经退行性疾病对认知功能的影响，是基于生活方式的大脑健康策略的目标。本综述审视了延缓神经退行性变的地中海-DASH干预（MIND）饮食、涵盖有氧、抗阻及身心运动 modalities 的体力活动，以及将两者整合其中的多领域干预项目的证据。针对每
摘要：抵御衰老与神经退行性疾病对认知功能的影响，是基于生活方式的大脑健康策略的目标。本综述审视了延缓神经退行性变的地中海-DASH干预（MIND）饮食、涵盖有氧、抗阻及身心运动 modalities 的体力活动，以及将两者整合其中的多领域干预项目的证据。针对每一项，我们考虑了其机制学依据、生物标志物、神经影像学以及观察性与干预性研究证据。总体而言，大量证据将这两种暴露因素与更好的认知表现联系起来；然而，关于最佳干预剂量、持续时间、目标人群，以及MIND饮食与运动是否发挥独立或协同效应，仍存在不确定性。我们进一步提出，队列研究与试验结果之间的不一致可能反映了基线神经退行性风险，在低风险人群中于短期随访内获益最难被检测到。很少有试验将MIND饮食模式改变与结构化运动相结合进行测试，且没有一项试验在多领域干预项目中分离出任一因素的独立贡献。需要更具策略性设计的试验，采用临床终点和单一领域对照，来回答这些问题。
1. 引言
人口老龄化推动了神经退行性疾病的增加。据估计，全球有5740万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将达到1.528亿，2019年痴呆症的全球社会成本高达1.3万亿美元。在缺乏治愈性药物治疗的情况下，关注点已转向预防和早期干预。2024年柳叶刀痴呆预防委员会估计，高达45%的痴呆病例可能归因于可改变的风险因素，包括高血压、肥胖、体力活动不足、糖尿病、高密度脂蛋白胆固醇过高等。这些因素可直接通过饮食和运动加以修正，使生活方式干预成为为数不多可在人群规模实施的预防策略之一。本综述聚焦于两种可及且可扩展的生活方式策略：延缓神经退行性变的地中海-DASH干预（MIND）饮食和体力活动。大量机制学证据表明，饮食和运动汇聚于相同的核心神经生物学底物，如脑血管和内皮功能、神经炎症和氧化应激、以及神经营养信号传导，且二者的联合应用可能对突触可塑性和认知产生互补效应。前瞻性队列研究报告了MIND饮食依从性的显著保护性关联，而该饮食最大的随机试验结果为阴性；多领域干预在某些人群中产生了明确的认知获益，而在另一些人群中则没有。这种不一致通常归因于方法学异质性。另一个假设是，基线认知和神经退行性风险可能调节生活方式干预的可观察获益。
2. MIND饮食
2.1 组成与评分
MIND饮食于2015年由Morris等人提出，是地中海饮食和终止高血压膳食疗法（DASH）饮食的混合体，专门针对认知衰退和痴呆背后的神经病理过程。它包含15个饮食组分，分为10个应鼓励的“大脑健康”食物组和5个应限制的食物组。每个组分根据摄入频率评分为0、0.5或1分，总分为0至15分。两个评分特征值得评论。首先，葡萄酒组分仅对每日一杯的摄入给予满分，戒酒和两杯及以上均计零分。其次，绝对分数在不同研究间并非严格可比，因为饮食评估工具、份量换算、评分决策和文化适应性组分存在差异。
2.2 神经保护机制
MIND饮食的认知益处归因于多靶点的神经生物学作用。这些生物活性化合物被认为通过四个主要机制轴协同作用：淀粉样蛋白稳态、神经炎症与氧化应激、血管完整性、以及突触可塑性。然而，这些机制证据大多来自动物模型或单一营养素研究，在人类中证明完整MIND饮食模式等效效应的直接证据仍然有限。
2.2.1 淀粉样蛋白稳态
在实验模型中，膳食抗氧化剂、B族维生素、多酚和多不饱和脂肪酸（PUFA）已被证明可抑制淀粉样蛋白-β（Aβ）寡聚体和纤维的形成。特级初榨橄榄油（EVOO）的关键酚类化合物橄榄油刺激醛通过增加血脑屏障（BBB）处Aβ转运蛋白的活性来增强Aβ清除。在啮齿动物研究中，鱼类中的ω-3多不饱和脂肪酸（DHA和EPA）通过水通道蛋白-4（AQP4）依赖性途径促进类淋巴系统效率，增强间质Aβ清除。同时，来自坚果和全谷物的维生素E等外源性抗氧化剂可能发挥抗炎作用，并通过细胞信号通路和内源性抗氧化防御调节氧化应激。
2.2.2 神经炎症与氧化应激
慢性神经炎症是神经退行性变的既定驱动因素。ω-3脂肪酸通过抑制核因子-κB（NF-κB）激活和产生专门的前消退介质来抑制促炎细胞因子产生，而植物中常见的膳食多酚同样阻断NF-κB依赖性炎症基因表达。MIND饮食广泛的抗氧化供给限制了脂质过氧化产物的生成。同时，橄榄油中丰富的单不饱和脂肪酸（MUFA）似乎具有抗炎作用。MIND饮食依从性与海马硬化的较低几率和炎症-认知关系的减弱相关。
2.2.3 脑血管健康保护
MIND饮食的各个组分通过改善血脂谱、葡萄糖代谢和人体测量指标协同促进血管健康。地中海饮食依从性可降低氧化型低密度脂蛋白、改善血糖控制并促进体重减轻。这些心脏代谢改善通过保护内皮功能、减少氧化应激和动脉粥样硬化负担、限制血脑屏障破坏来优化脑血管健康。改善的脑血流反过来减弱神经毒性积累，并改善血脑屏障处的淀粉样蛋白-β清除，防止tau过度磷酸化。
2.2.4 神经营养信号与突触可塑性
浆果中特别丰富的花青素和其他类黄酮在实验模型中上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达，促进突触可塑性和成人海马神经发生。这一轴与第3节特别相关，因为BDNF介导的可塑性也是有氧运动发挥作用的主要途径。
2.3 生物标志物证据、神经影像学与神经病理学研究
在Rush记忆与衰老项目中，MIND饮食依从性与较低的总体阿尔茨海默病（AD）病理和尸检时减少的β-淀粉样蛋白负担相关，MIND评分每增加一分对应的淀粉样蛋白相关病理负担约相当于减少4.25年的年龄。相比之下，MIND饮食依从性与p-tau缠结负担无显著关联。在ALBION研究中，较高的MIND依从性与认知未受损中年人病理性脑脊液（CSF）Aβ42浓度的较低几率相关。较高的地中海或MIND饮食依从性与较低的脑淀粉样蛋白沉积相关。然而，脑组织结构保存的证据不太一致。观察性磁共振成像（MRI）研究通常提示较健康的饮食依从性可能与总脑或海马体积的更好保存相关，但皮质厚度、灰质体积和其他结构测量的关联并未一致证明。一项里程碑式随机对照试验（RCT）的神经影像学子研究显示，三年间MIND饮食组与热量限制对照组之间在白质高信号体积、海马体积或总灰白质体积方面无显著组间差异。
2.4 关键临床证据：观察性与干预性研究
在记忆与衰老项目（MAP）中，MIND饮食依从性与较慢的认知衰退相关，最高依从性三分位数的参与者估计比最低组认知年轻7.5岁。在MAP队列的另一项分析中，较高的MIND饮食依从性与较低的阿尔茨海默病发病率相关。然而，这种关联的强度并非在所有认知未受损人群中一致。护士健康研究中，长期MIND饮食依从性与较好的言语记忆相关，但与六年的整体认知衰退无关。DO-HEALTH研究和弗雷明汉心脏研究（FHS）队列也发现类似模式。这些队列的共同特征是基线脆弱性相对较低。在澳大利亚PATH Through Life队列中，较高的MIND依从性与12年认知障碍发生几率的显著降低相关，MIND评分每增加一分与19%的几率降低相关。在中国健康与营养调查中，文化适应的12组分MIND饮食评分与更好的整体认知功能相关。然而，最近一项里程碑式RCT的证据更为模棱两可。迄今为止MIND饮食最大的随机试验——老年人MIND饮食预防认知衰退试验，将认知未受损且具有痴呆家族史、BMI≥25 kg/m2和基线MIND评分≤8的老年人随机分配到MIND饮食伴轻度热量限制或等效热量限制的积极对照组。三年内两组整体认知均有改善，但组间无统计学显著差异。解释因对照组干预而复杂化，两组均接受热量限制并减重，组间饮食对比比预期更窄。
3. 体力活动
3.1 体力活动与认知关联的机制通路
体力活动通过几个部分重叠的机制赋予神经保护。基础性贡献是心脏代谢风险的修正。运动对血压、血脂谱、胰岛素敏感性和体重产生有利影响。在此基础上，体力活动增强脑血管功能，增加各脑区脑血流，增加内皮型一氧化氮合酶的产生并支持血脑屏障完整性。在血管效应之外，体力活动对脑组织发挥直接的神经生物学作用，主要通过上调BDNF促进海马神经发生和加强突触连接。实验研究表明体力活动还促进神经毒性溶质（包括淀粉样蛋白-β）的类淋巴清除，并通过上调降解酶脑啡肽酶减少其神经元积累。此外，神经递质通路增加多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的释放。有氧运动通过持续的心血管负荷驱动心肺适能改善、脑血流增加和BDNF上调。抗阻训练则通过胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号传导发挥作用，并涉及肌肉-大脑轴，收缩骨骼肌分泌的肌因子进入循环、穿过血脑屏障、调节神经炎症并促进海马神经发生。身心运动整合协调运动和持续注意力聚焦，编排的顺序动作需要技能学习和记忆，激活扣带回皮层、海马、额叶和感觉运动皮层，其冥想和放松成分带来心理幸福感。
3.2 生物标志物证据、神经影像学与神经病理学研究
动物模型稳健地证明运动诱导的Aβ积累和tau过度磷酸化减少，但观察性和干预性人体研究结果不一致。在结构层面，一项10,125人的大型神经影像研究发现中高强度体力活动与较大的总灰质、海马、额叶皮层、顶叶和枕叶体积相关。Erickson等人的里程碑研究表明，一年有氧训练使前海马体积增加约2%。然而，后续荟萃分析显示有氧运动对总海马体积无显著影响，但左海马体积有小幅积极效应。英国生物库的大型横断面研究显示，较大的体力活动与总脑体积、灰质、白质和总海马体积相关，并与白质高信号体积呈负相关。渐进式抗阻训练也被证明可减轻老年人海马萎缩、保护白质完整性、增加灰质皮质厚度。然而，一项2021年对19个RCT的系统综述发现神经影像学发现混杂且高度异质，未检测到对灰质体积的一致保护效应，但这些试验均为短期且效力不足。
3.3 关键临床证据与处方参数：观察性与干预性研究
运动干预通常表现出认知获益。荟萃分析显示有氧运动显著改善记忆和执行功能。抗阻训练在认知健康老年人和轻度认知障碍（MCI）患者中均产生整体认知功能、执行功能和记忆的显著改善。45项研究的荟萃分析表明身心运动对视觉空间建构产生中等效应，对言语记忆、处理速度、工作记忆和执行功能产生小但统计学显著的影响。58个RCT的网络荟萃分析确定身心运动是改善整体认知功能最有效的运动方式。运动处方通过FITT框架（频率、强度、时间、类型）规定。世界卫生组织（WHO）和美国体力活动指南建议老年人每周至少150至300分钟中等强度有氧活动，加上每周两天或以上的肌肉强化活动。证据支持中等强度有氧运动（50-70%最大心率，%MHR）作为认知保护的最佳证据和最普遍适用的处方。基于44个RCT的贝叶斯模型网络荟萃分析，与整体认知临床意义改善相关的最小运动剂量估计为每周724代谢当量分钟（METs-min），略高于WHO推荐的600 METs-min/周下限。认知获益显著增加至约1200 METs-min/周。对于抗阻训练，渐进性超负荷是指导原则。证据表明约60-80%一次最大重复（1RM）强度的抗阻运动可能赋予认知获益，至少16周、每周至少两次的方案与认知获益最一致。身心运动没有等效的共识指标，其认知刺激源于技能学习和持续注意力需求。太极、瑜伽和气功比单独冥想对视觉空间建构表现出显著更大的效应。
4. 多领域干预
直接评估MIND饮食与结构化运动协同效应的证据仍然有限。芬兰老年干预研究预防认知障碍和残疾（FINGER）试验将1260名60-77岁痴呆风险升高的成年人随机分配到包含饮食调整、有氧和抗阻运动、认知训练和血管风险监测的两年多领域干预。两年内干预组神经心理测试组合评分的改善显著大于对照组。该模式随后构成全球FINGERS网络的基础，并在美国保护大脑健康生活方式干预降低风险研究（US POINTER）中更直接地扩展到MIND饮食，该研究明确将MIND饮食与有氧、抗阻和柔韧性运动、认知参与和健康指导相结合。在2111名认知衰退风险升高的认知未受损老年人中，结构化多领域干预组的整体认知表现改善显著更快。最近，LatAm-FINGERS将该框架扩展到11个拉丁美洲国家，结构化生活方式干预包括定期MIND饮食干预咨询和高度结构化的运动计划，两年内产生显著更大的整体认知改善。然而，更广泛的多领域文献并非一致积极。preDIVA、MAPT以及J-MINT和AgeWell.de等试验在主要分析中未显示显著认知获益，但这些研究均未专门纳入MIND饮食，且在饮食咨询、运动实施、监督程度、研究人群和对照条件方面存在实质性方法学差异。
5. 讨论与结论
基线风险与观察到的获益之间的关系似乎是非线性的。生活方式干预可能在处于风险中间阶段的个体中赋予最大获益。MIND饮食的实用优势在于其分层依从模式，即使中等依从也与有意义的风险降低相关。对于体力活动，不同运动方式通过部分不同的机制使认知获益，支持多模式而非单模式处方。多领域干预目前携带最可复制的试验证据。依从性似乎非常重要，报告获益的试验通常是在监督下具有高出勤率的试验。抗淀粉样蛋白疗法（AATs）的批准是真正的进步，但资格要求确认淀粉样蛋白病理、限于MCI或轻度痴呆、年药物成本高，且淀粉样蛋白相关影像异常发生在20-30%的参与者中。生活方式干预和AATs应被视为互补策略。本综述的局限性包括：大多数MIND饮食证据是观察性的；体力活动文献在不同证据级别间不均衡；大多数证据使用认知测试表现而非临床疾病状态作为结局。优先的未来研究方向应包括干预最小持续时间、剂量、归因和交付模式。MIND饮食和体力活动代表了两种有前景的、可改变的生活方式策略，其作用机制可能互补，支持从孤立的生活方式建议转向整合的多模式策略。
