血清锌水平与炎症性肠病：生物学功能、临床关联及补充治疗的证据不确定性

《Nutrients》：Zinc in Inflammatory Bowel Disease: Biological Functions, Clinical Associations and Therapeutic Uncertainty

　　

锌缺乏在高达半数炎症性肠病（IBD）患者中已有报道，然而对低血清锌浓度的解读仍具挑战性。锌是一种必需微量营养素，在上皮屏障完整性、免疫调节和细胞信号传导中发挥重要作用，这为锌缺乏可能促进肠道炎症提供了生物学合理性。观察性研究已将低血清锌与不良结局相关联，包括住院、手术和复发，尤其在克罗恩病（CD）中。然而，全身性炎症和白蛋白减少症均可降低循环锌浓度，从而使低锌究竟代表真性缺乏、活动性疾病标志物还是炎症的潜在可修饰促进因素存在不确定性。本叙述性综述审视了将锌与IBD相联系的机制性、观察性和干预性证据。实验研究支持锌对紧密连接完整性、黏液产生、潘氏细胞功能和免疫信号传导的影响。尽管存在这一生物学依据及观察性研究中所见的关联，锌补充改善IBD相关结局的证据仍然有限。现有研究规模小、异质性大且常依赖替代终点，而口服补充并未持续改善临床或炎症终点。锌缺乏应作为IBD营养照护的一部分予以识别和纠正，但血清锌浓度应结合 underlying 炎症背景进行解读，常规锌监测的获益仍不确定。需要设计良好的前瞻性试验以确定纠正锌缺乏是否能改善IBD的客观结局。

1. 引言

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种以肠道炎症为特征的慢性免疫介导性疾病。IBD通常于成年早期发病，由遗传易感性、免疫失调、菌群失调和环境暴露之间的相互作用所致。尽管生物制剂和小分子疗法的进展已改变了治疗格局，许多患者仍持续出现症状、并发症、住院和手术。营养缺乏是IBD最常见的并发症之一，可发生于活动期和缓解期。IBD营养缺乏的病因是多因素的，包括饮食摄入减少、吸收不良、肠道丢失、全身性炎症、手术和/或代谢需求增加。铁、维生素D、叶酸和维生素B₁₂等微量营养素的缺乏已被广泛认识并在常规实践中优先处理。锌等微量元素则较少被一致性地评估，尽管有证据表明锌缺乏可能影响半数IBD患者，且指南建议患者应定期监测微量营养素缺乏。锌是一种必需微量元素，在人体中具有许多重要作用，包括生长、免疫功能、细胞信号传导、基因转录和组织修复。在胃肠道内，临床前模型已证实锌缺乏可破坏紧密连接，从而损害肠道通透性、损害潘氏细胞功能、促进菌群失调并放大促炎细胞因子。这些通路与IBD发病机制中涉及的机制相重叠，使锌不仅可能是营养缺乏的标志物，还可能是肠道炎症的潜在促进因素。尽管具有机制合理性且IBD中锌缺乏患病率高，临床证据却相互矛盾。观察性研究已将锌缺乏与不良临床结局（包括疾病活动度、住院和手术）相关联，但这些发现并非普遍一致，且此类研究设计无法确立因果关系。血清锌的解读也并不完美，因其仅代表全身总锌的一小部分，且受全身性炎症和白蛋白减少症的严重影响，而这两者在IBD中均高度相关。核心不确定性在于：IBD中的低锌究竟代表一种能够促进肠道炎症的潜在缺乏、活动性疾病和营养不良的结果，还是炎症的替代标志物。厘清这一区别对于确定锌状态在IBD中的临床意义至关重要。近期综述已探讨锌在IBD中的作用，聚焦于锌稳态、转运体生物学和分子机制。本叙述性综述将采取更偏临床的视角，审视锌补充在IBD中的生物学依据、临床关联和证据。将特别强调锌状态与疾病结局之间的关联、锌状态的解读以及指导临床实践中锌补充的证据。

2. 方法

于PubMed/MEDLINE数据库进行文献检索，检索时间自建库至2026年5月14日。检索词单独或组合使用，包括“zinc”、“zinc deficiency”、“hypozincemia”、“zinc acetate”、“zinc sulphate”、“zinc gluconate”、“zinc transporter”、“ZIP4”、“ZnT1”、“inflammatory bowel disease”、“Crohn’s disease”、“ulcerative colitis”、“tight junction”、“permeability”、“mucosal healing”、“colitis”。对关键论文的参考文献列表进行人工筛查以补充相关出版物。纳入以英文发表的原创研究、系统综述、荟萃分析、叙述性综述和临床指南。研究依据其与本叙述性综述目的的相关性进行选择，优先考虑考察IBD中锌状态、疾病活动度、临床结局和/或锌补充的人体研究。在能够提供锌影响肠道屏障功能、免疫调节和炎症机制见解的情况下纳入临床前研究。证据以叙述性方式审阅和综合，考虑研究设计、样本量、患者特征、报告的结局和潜在混杂来源。机制性研究用于确立生物学合理性。观察性研究结合其临床相关性进行评估，特别关注从关联推断因果关系的局限性。对于补充研究，考虑研究人群、锌制剂、治疗持续时间和研究终点相关性方面的差异。鉴于本综述的叙述性性质，未进行正式偏倚风险评估或定量荟萃分析。研究选择和纳入基于作者判断而非系统筛选流程，存在选择偏倚和相關证据识别不完整的可能性。

3. 锌

3.1. 锌的摄入、吸收与稳态

锌是一种必需微量元素，人体不能内源性产生或以大量储存，因此必须定期从饮食中获取。膳食来源包括肉类、鱼类、海产品、蛋类、乳制品、强化早餐谷物以及豆类、坚果、种子和谷物等植物性食物，尤其是鹰嘴豆、扁豆、南瓜子和芝麻。饮食对锌的生物利用度也有重要影响。谷物、豆类和种子中的植酸可与锌结合，在肠腔内形成难溶性复合物，从而损害锌吸收并降低生物利用度。植物性食物和茶、咖啡等饮料中的多酚也可能通过金属复合物形成损害锌吸收，尽管人体证据仍然有限，且效应似乎取决于相关膳食基质。另一方面，来自肉类等来源的膳食蛋白可通过氨基酸和肽结合增加肠腔锌溶解度，从而改善锌吸收。发酵、浸泡或发芽等食物制备方法可降低总植酸含量并改善生物利用度。锌的推荐每日摄入量因国家而异，美国推荐成年男性每日11 mg、女性每日8 mg，英国推荐男性每日9.5 mg、女性每日7.0 mg。人体含锌约2至3 g，主要储存于骨骼肌（55–60%）、骨骼（30%），少量存在于皮肤、肝脏、胰腺、肾脏、视网膜和前列腺。血清或血浆锌占全身总锌不足1%，这在评估锌状态时具有临床重要性。口服摄入后，锌以离子化锌或与氨基酸、有机酸或植酸等配体络合的锌形式释放。锌主要在小肠吸收，尤其是十二指肠远端和空肠近端。跨肠上皮细胞的吸收受两个主要转运蛋白家族的严密调控：锌调节转运蛋白和铁调节转运蛋白（Zrt-/Irt）样蛋白（ZIPs）通过将锌转运入细胞而增加胞质锌浓度，锌转运蛋白（ZnT）则通过将锌转运出细胞或转入细胞内区室而降低胞质锌。在肠上皮细胞中，主要的顶端转运体为ZIP4，将锌从肠腔转运入细胞，而ZnT1对基底外侧外排至门静脉循环具有重要作用。锌被肠上皮细胞摄取后，可局部利用、在细胞内结合或跨基底外侧膜外排至门静脉循环。这些过程受到严密调控，当锌浓度低时，ZIP4表达可上调，导致吸收增加。金属硫蛋白在这一调控中处于核心地位，因其以高亲和力结合锌并作为细胞内缓冲剂。通过螯合细胞内锌，金属硫蛋白限制锌毒性并调节最终释放入循环的锌量。锌进入门静脉循环后，在血浆中主要与白蛋白和α₂-巨球蛋白结合运输。锌主要通过胃肠道排泄，包括未吸收的膳食锌、脱落肠上皮细胞内的锌以及胰腺和肠道分泌的内源性锌。

3.2. 锌的生物学功能

锌在人体生理中具有广泛作用，作为结构性、催化性和调节性离子发挥作用。据估计，锌与人类蛋白质组中约10%的所有蛋白质结合，包括许多酶和转录因子。作为结构性离子，锌稳定蛋白质，锌指蛋白介导与DNA、RNA和其他蛋白质的相互作用。通过这些机制，锌在基因转录、DNA修复、蛋白质合成和细胞分裂中发挥作用。锌还作为细胞内信号离子发挥作用。细胞锌受到严密调控，使锌浓度的瞬时变化能够改变参与免疫激活、细胞因子产生、氧化应激和细胞存活的细胞信号。此外，锌对组织修复和伤口愈合至关重要，参与止血、炎症、再上皮化、血管生成、胶原合成和细胞外基质重塑。锌依赖性酶包括基质金属蛋白酶参与这些过程，同时锌还促进上皮细胞增殖和迁移。鉴于锌广泛的细胞功能，锌缺乏已与广泛的人类病理相关联。锌在骨代谢、胰腺β细胞功能、胰岛素储存、甲状腺激素代谢、男性生育力、中枢神经系统发育和视网膜免疫学中发挥作用。锌还被证明在介导肠道炎症和维持肠道屏障完整性中发挥作用，这可能是其在IBD中潜在作用的核心。

3.3. 锌缺乏

锌缺乏在全球常见，影响高达世界人口的17%，并可通过多种机制发生。膳食摄入不足是全球最常见的原因，尤其是在饮食依赖富含植酸的谷物和豆类的低收入和中等收入国家。在发达国家，单纯膳食性缺乏较少见；然而，妊娠、哺乳和限制性饮食等额外危险因素常同时存在。锌缺乏的其他原因包括吸收不良、慢性腹泻、肠衰竭、过量饮酒、减重手术、肠外营养和糖尿病。肠病性肢端皮炎是一种常染色体隐性遗传病，由编码ZIP4的SLC39A4致病性变异引起，因肠道吸收受损导致严重锌缺乏。临床上，轻度锌缺乏常无症状或表现为非特异性症状。严重缺乏表现为皮炎、脱发、腹泻、厌食、伤口愈合受损、味觉障碍、感染，儿童还可出现生长和发育受损。锌补充有多种制剂，包括氧化锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌和柠檬酸锌。这些制剂在元素锌含量和吸收特征上存在差异，从而影响锌的生物利用度。近期一篇综述提示甘氨酸锌和葡萄糖酸锌吸收良好，但鉴于研究数量少且异质性大，作者对其结论持谨慎态度。锌吸收还可能受与食物同服的影响，尤其是富含植酸的餐食，一些研究显示空腹服用补充剂时吸收更佳。然而，空腹服用可能耐受性较差，补充的最佳时机及这些差异的临床意义仍不确定。短期补充通常耐受良好，但可能出现恶心、腹部不适、呕吐和腹泻等胃肠道不良反应。长期或高剂量锌补充可损害铜吸收，导致铜缺乏，通常引起贫血、中性粒细胞减少，较少见神经系统表现。

3.4. 血锌水平

在解读锌研究时，认识当前方法存在的局限性很重要。临床实践中，锌状态通常通过血清或血浆锌浓度评估；尽管存在细微差异，二者常互换使用。然而，二者均非全身锌储备的标志物，仅代表全身总锌的<1%。锌浓度还受空腹状态、昼夜变异、近期摄入、年龄、性别和补充等因素影响。溶血也可能影响测量，因为锌在细胞内浓度高得多。重要的是，在IBD中，炎症和白蛋白减少症是重要混杂因素。急性期反应期间血浆和血清锌浓度下降，可能反映锌从血浆向其他组织再分布。此外，大部分循环锌与白蛋白结合，意味着在白蛋白减少状态下锌浓度可独立于全身锌储备而下降。由于炎症和白蛋白减少症在活动性IBD中均常见，低血清或血浆锌浓度可能反映真性缺乏、炎症性再分布或白蛋白减少症，或这些因素的组合。因此，解读IBD中的低血清或血浆锌需要谨慎，应结合CRP、白蛋白、疾病活动度标志物、腹泻、手术史和补充史进行考虑。已提出调整循环锌浓度以反映炎症的方法，包括反映炎症和贫血营养决定因素的生物标志物（BRINDA）项目。BRINDA提出根据CRP等炎症生物标志物对血清或血浆锌浓度进行基于回归的调整。然而，该框架主要为人群水平营养评估而开发，尚未在IBD患者中验证。锌状态的其他替代测量如毛发和尿液浓度已被探索，但未常规用于临床实践。目前尚无广泛可用的替代无创检测，因此血清或血浆锌仍是最实用的临床生物标志物。尽管存在局限性，循环锌浓度已被证明对膳食摄入和补充的变化产生反应，锌评估仍被国际指南支持作为IBD营养照护的一部分。然而，低循环锌浓度并不一定表明具有临床意义的缺乏，或单独即证明补充合理。孤立性低循环锌浓度的适当管理，尤其是在活动性炎症患者中，仍不确定。此外，尚无足够证据表明常规锌监测改善IBD临床结局，或纠正低循环锌浓度改变疾病进展。

3.5. 锌、肠道屏障功能障碍与免疫激活

锌具有若干与肠道炎症直接相关的生物学功能。它通过影响上皮完整性、紧密连接和黏蛋白产生而促进肠道屏障功能，并在免疫信号传导中发挥作用。鉴于这些通路也与IBD相关，它们提供了锌缺乏可能促进肠道炎症的合理机制，尽管大部分证据为临床前研究。

3.5.1. 肠道屏障

肠道黏膜屏障形成肠腔内容物、共生细菌和宿主免疫系统之间的界面。它由黏液层、抗菌肽、免疫球蛋白、由紧密连接复合体连接的單层肠上皮细胞以及先天性和适应性免疫系统组成。其作用是促进营养物和水分的吸收，同时阻止毒素通过并防御病原体。屏障功能障碍在IBD发病机制中已被充分描述。实验研究提示锌对上皮紧密连接完整性很重要。在Caco-2单层细胞中，使用锌螯合剂耗竭细胞内锌可降低紧密连接蛋白claudin-3和occludin的表达。这与屏障功能受损相关，表现为异硫氰酸荧光素-葡聚糖（FITC）-葡聚糖通量增加。其他Caco-2模型同样显示锌缺乏可破坏紧密连接蛋白，并与随后中性粒细胞迁移增加相关。相反，锌补充可改变紧密连接组成并改善某些上皮屏障功能指标，尽管对细胞旁通透性的影响似乎具有选择性。进一步体外研究提示锌补充可能通过PI3K/AKT/mTOR信号增强屏障完整性，表现为跨上皮电阻增加、紧密连接通透性降低和闭锁小带（ZO）-1表达增加。锌转运体模型提供了锌为肠道上皮完整性所必需的额外证据。在ZIP4敲除小鼠中，顶端锌转运体的缺失导致肠道锌快速耗竭和肠道完整性破坏，除非小鼠接受哺乳或给予过量膳食锌。锌还被发现可改变黏液层。在HT-29-MTX人结直肠腺癌来源的杯状细胞模型中，锌缺乏损害黏蛋白产生和分泌，对MUC2和MUC5AC mRNA表达均有影响。这些效应导致翻译后黏蛋白O-糖基化紊乱，改变黏蛋白稳定性。锌还可能通过对潘氏细胞的影响而促进抗菌屏障功能。Podany等证明ZnT2介导的锌转运入潘氏细胞颗粒是正常分泌颗粒功能所必需的。ZnT2敲除小鼠具有低密度分泌颗粒、活性溶菌酶减少、自噬体积累和颗粒降解，提示抗菌分泌受损。这在CD中尤其相关，潘氏细胞功能障碍已被牵涉于回肠疾病。动物结肠炎模型进一步支持锌的屏障保护作用。在乙酸诱导的大鼠结肠炎模型中，锌和吡啶甲酸锌减少结肠损伤、氧化应激和炎症标志物，同时改善谷胱甘肽和紧密连接蛋白表达。在三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠模型中，膳食氧化锌纳米颗粒减少黏膜损伤、炎症和隐窝损伤，并报告了对杯状细胞功能、紧密连接蛋白、上皮增殖和肠道微生物群多样性的影响。直接人体数据非常有限。在一项纳入12例肠道通透性增加的静止期CD患者的小型非对照研究中，口服锌补充改善了乳果糖/甘露醇比值，这是一种肠道通透性指标。然而，这些发现尚未被独立重复。

3.5.2. 免疫炎症通路

锌缺乏还可能独立于上皮屏障损害而放大肠道炎症，因为它在先天性和适应性免疫功能中发挥作用。白细胞介素（IL）-23/Th17通路提供了锌缺乏与IBD之间强有力的机制重叠。IL-23促进Th17反应，后者是慢性肠道炎症的核心。在小鼠模型中，锌缺乏加重实验性结肠炎，促进固有层巨噬细胞中IL-23p19表达上调，并促进IL-23/Th17轴激活。同一研究中的支持性体外工作还证明骨髓来源巨噬细胞中Il-23p19表达增加，支持低锌对巨噬细胞炎症信号的直接效应。动物研究还证明锌缺乏可增加肿瘤坏死因子（TNF）-α介导的炎症，后者是肠道炎症的另一关键介质。在DSS诱导结肠炎大鼠中，Iwaya等证明中度膳食锌缺乏加重结肠炎，导致中性粒细胞在结肠黏膜积聚并增加TNF-α产生，尽管结肠通透性未见显著差异。Suwendi等报告了类似发现，即锌缺乏加重葡聚糖硫酸钠（DSS）结肠炎并增加TNF-α产生。这些研究支持锌可通过免疫介导通路而非肠道通透性直接加重炎症的假说。金属硫蛋白模型提供了进一步支持。在DSS诱导结肠炎中，金属硫蛋白-I/II敲除小鼠发生更严重的结肠损伤、更高的炎症细胞浸润和更高的黏膜TNF-α、干扰素（IFN）-γ和IL-17。这些小鼠的巨噬细胞也产生更多促炎细胞因子，提示细胞内锌缓冲受损可能放大巨噬细胞介导的炎症。补充研究补充了锌可在实验性结肠炎中调节免疫反应的发现。在TNBS诱导结肠炎小鼠中，膳食锌改善结肠炎症状，增加CD3+、CD3+CD8+和Th2细胞，抑制Th1和Th17细胞，并减少血清IL-1β和IL-18产生。总体而言，实验证据支持锌在维持肠道屏障完整性和调节黏膜免疫反应中的作用。这些机制为锌缺乏可能促进IBD提供了合理性，尽管机制证据仍主要为临床前研究，人类因果关系仍未证实。

4. 锌与炎症性肠病

4.1. 膳食锌摄入与新发IBD

鉴于锌具有若干与IBD发病机制相关的合理机制，已提出锌缺乏可能影响发生IBD的易感性。在前瞻性护士健康研究I和II队列中，对170,776名女性随访26年，以考察锌摄入与新发IBD之间的关联。锌摄入通过食物频率问卷评估，并分析其与随后IBD发生的关系。较高的锌摄入与发生CD风险较低相关，尤其是较高膳食摄入而非补充锌。在累积长期锌摄入分析中，与最低五分位相比，第四和第五五分位发生CD的多变量风险比分别为0.64 [95% CI, 0.42–0.97]和0.71 [95% CI, 0.46–1.1]。该关联并非剂量依赖性，获益似乎在中等摄入时趋于平台。补充锌未见明显保护性关联，锌摄入与发生UC风险无关。该研究局限性包括仅纳入女性、以白人为主以及依赖食物频率问卷而非测量的锌状态。同样，在前瞻性Nutri-Sante队列中，膳食锌摄入通过每6个月间隔的24小时膳食记录评估，并分析其与新发IBD病例的关系。在105,832名参与者中，识别出27例新发CD和48例新发UC。他们观察到，在调整泊松模型中，膳食锌摄入与New发CD风险呈负相关，第二三分位相对风险为0.12 [95% CI, 0.02–0.73]（第一三分位为0.60 [95% CI, 0.22–1.66]）。锌摄入与发生UC风险之间无显著关联。与CD的信号相反，UC中的证据似乎较不明确。一项考察微量营养素摄入与UC的观察性研究荟萃分析发现锌摄入与发生UC风险之间无关联。相反，一项日本医院为基础的病例对照研究发现，诊断前一年较高膳食锌摄入与发生UC的较低几率相关[OR 0.39, 95% CI, 0.18–0.85]。然而，该研究受限于回顾性膳食评估、样本量小、回忆偏倚可能和病例对照设计。总体而言，当前证据似乎支持较高膳食锌摄入可能与较低发生CD风险相关的假说。然而，现有数据为观察性且依赖膳食回忆，限制了可得出的结论。报告的膳食锌摄入可能合理代表整体饮食质量较高而非仅锌摄入。尚无研究确立锌缺乏为IBD发生的因果风险。

4.2. IBD中锌缺乏的患病率

血清锌缺乏在IBD患者中常见，尽管各研究报告的患病率差异很大。这种变异性反映了人群、年龄、疾病表型、疾病活动度、营养状态、所用检测方法和定义缺乏阈值方面的差异。一项纳入9篇已发表文章、共2413例已知IBD患者的系统综述和荟萃分析估计，IBD中锌缺乏的合并患病率为50% [95% CI, 0.48–0.52]。CD中锌缺乏患病率[54%, 95% CI, 0.51–0.56]高于UC [41%, 95% CI 0.38–0.45]；然而异质性很大，I²为96%，单项研究估计范围为11.2%至88%。在近期一项纳入7项仅成人研究的荟萃分析中，合并锌缺乏患病率报告为35% [95% CI, 0.19–0.52]，同样具有很大异质性（I² = 98.5%）。血清锌缺乏在CD中比UC更常见，合并估计分别为40% [95% CI, 0.21–0.59]和33% [95% CI, 0.18–0.51]。个体队列研究显示了类似变异。在一项纳入447例患者的回顾性研究中，锌缺乏总体为45.6%，包括CD中48.3%和UC中36%。该队列侵袭性疾病负担高，可能部分解释了高患病率。然而，锌缺乏在临床缓解患者中报告为30%，在内镜缓解患者中为45%，提示低血清锌可能在炎症活动看似受控时持续存在。Siva等在大型登记队列中报告CD中锌缺乏为42.1%，UC中为38.5%。相比之下，Brownson等在来自单中心接受生物制剂治疗的患者数据中报告了较低的12.9%患病率。总体而言，血清锌缺乏在IBD患者中似乎常见，尽管估计值因研究人群不同而差异很大。报告的患病率似乎CD高于UC。然而，测得的锌缺乏代表真性缺乏还是炎症或白蛋白减少症的替代标志物仍不清楚。

4.3. 锌缺乏与不良IBD结局

若干观察性研究提示锌缺乏与IBD更不良结局相关，尽管该关联的强度和一致性存在差异，且关联似乎在CD中强于UC。在迄今最大规模的研究之一中，Siva等分析了来自前瞻性维护登记处的773例CD和223例UC患者。在CD中，锌缺乏与住院风险增加[OR 1.44, 95% CI 1.02–2.04, p = 0.04]、手术[OR 2.03, 95% CI 1.36–3.02 p = 0.001]和疾病相关并发症[OR 1.50, 95% CI 1.04–2.15, p = 0.03]相关，而在UC中，锌缺乏与住院风险增加相关[OR 2.14, 95% CI 1.07–4.29]；然而，IBD相关手术和并发症均无显著关联。12个月内锌正常化与CD和UC中结局改善相关，提示锌可能是IBD的可修饰危险因素，或锌水平改善反映 underlying 炎症改善。对这一观察性研究的结论应谨慎。在近期一项纳入447例IBD患者的回顾性队列中，45.6%的患者存在锌缺乏。锌缺乏与较高CRP和粪便钙卫蛋白相关，同时与较高皮质类固醇使用、IBD相关住院、IBD相关手术和IBD相关并发症相关。这些关联在调整炎症标志物后持续存在，尽管亚组分析提示信号由CD而非UC患者驱动。血清锌与同期疾病活动度之间的关联尚无定论。Omatsu等报告，在CD中血清锌缺乏与临床、生化和内镜疾病活动度相关，而在UC中与内镜活动度相关，但与CRP或Lichtiger指数无关。锌还与白蛋白和Onodera预后营养指数相关，提示锌缺乏反映炎症负担和营养状态。相反，Mechie等发现使用较低阈值7 μmol/L时锌缺乏不常见（232例患者中6%），且与CD或UC的临床或深度缓解均无关。两项研究均受限于样本量小、单中心设计和低患病率，限制了统计效能。这些发现还强调了使用适当锌阈值定义缺乏的重要性。临床静止期IBD中的数据也相互矛盾。在一项纳入93例患者的前瞻性研究中，MacMaster等发现静止期IBD中锌缺乏与较短复发时间相关[HR 6.9, 95% CI 1.9–26, p = 0.008]，CD中关联强于UC。相反，一项瑞士回顾性队列研究随访97例临床缓解患者，未发现基线锌缺乏预测未来疾病进程，即使在携带ATG16L1 T300A风险变异基因的患者中也是如此。Brownson等评估了216例接受生物制剂治疗的IBD成人中的17种微量营养素，并前瞻性随访患者12个月。12.9%的患者见锌缺乏。血浆锌浓度与CRP、粪便钙卫蛋白和血清白蛋白相关。在CD中，较低血浆锌与随后手术和皮质类固醇需求相关，并在逻辑回归中预测手术需求[OR 0.67, 95% CI 0.47–0.96, p = 0.029]。UC中未观察到可比关联，且在使用Cox比例风险模型调整后关联消失，提示大部分效应可能由全身性炎症驱动。并非所有研究均发现低血浆锌与不良IBD结局之间的关联；Andres等回顾性评估204例IBD患者的微量营养素缺乏，比较18–59岁成人与≥60岁成人。锌缺乏见于总体队列的37.4%，与皮质类固醇使用、肠道并发症或复合不良结局无显著关联，尽管观察到非显著趋势。总体而言，低循环锌在若干观察性队列中与不良IBD结局相关，关联似乎在CD中比UC更一致。然而，证据仍具异质性，研究对锌缺乏的定义各异，且若干研究受限于回顾性设计、样本量小和锌缺乏患者数量少。鉴于全身性炎症、白蛋白减少症和营养状态对循环锌的影响，反向因果和混杂仍是当前证据的主要局限性。重要的是，这些关联并未确立低锌浓度与不良临床结局之间的因果关系。

4.4. IBD中的锌补充

关键临床问题是锌补充及随后血清或血浆锌正常化是否能改善IBD结局，从而代表潜在治疗靶点。目前临床证据非常有限。现有研究大多规模小、设计异质，且常报告疾病替代标志物而非有临床意义的结局。一些出版物似乎来自重叠的患者队列，不应被解释为独立重复。总体而言，这些局限性使得难以确定锌补充除纠正营养缺乏外是否具有治疗获益。

4.4.1. 观察性和膳食研究

观察性研究表明锌是潜在可修饰因素。在Siva等报告的大型回顾性队列研究中，12个月内血清锌随后正常化与CD和UC中结局改善相关。然而，正常化是观察性评估而非通过预先定义的补充方案，意味着无法就锌补充的作用得出结论，因其可能仅是炎症改善的标志物。膳食研究提供了一些间接证据，但未分离出锌特异性效应。Miyaguchi等将20例轻度活动性UC患者随机分配至无限制饮食或促进锌摄入并结合富含n-3脂肪酸的日本饮食的营养指导。接受饮食建议的患者表现出更好的临床、内镜和组织学结局。然而，样本量小和研究设计意味着无法分离锌相对于更广泛饮食改变的贡献。类似膳食研究已证明较高膳食锌与较低CD发生率相关，但与UC无关。Rizzello等还报告活动性CD对抗TNFα治疗无反应的患者基线膳食锌摄入有较低趋势，尽管未达统计学显著性，且未评估血浆锌水平。

4.4.2. 锌补充

IBD中人体锌补充研究有限，且由于研究设计、患者人群和补充方案的显著异质性而难以比较。锌制剂和总元素剂量以及治疗持续时间和给药途径存在相当大的差异。研究人群也各不相同，包括活动期或静止期疾病患者，一些研究选择低循环锌浓度患者，另一些则未确定基线锌缺乏。此外，评估的终点不一致，若干研究依赖疾病活动度的替代标志物而非常规临床、生化或内镜结局。若干研究缺乏适当的对照组，一些出版物报告重叠的患者队列。这些差异限制了研究间的比较，意味着无法就锌补充对IBD相关结局的效应量得出有意义的结论。在静止期CD中，锌补充与肠道通透性标志物改善和异常红细胞膜长链脂肪酸谱正常化相关。然而，在UC或混合IBD队列中的研究结果不一致。虽然锌补充通常增加循环锌水平，但这往往未转化为炎症标志物的改善。在一个混合IBD组中，锌补充增加黏膜金属硫蛋白浓度，但未改变组织超氧化物歧化酶活性、组织学炎症、白蛋白或疾病活动度。在静止期UC锌缺乏患者中，葡萄糖酸锌补充纠正了血浆锌水平，但未增加红细胞超氧化物歧化酶活性。考察UC中细胞因子反应的研究也不一致。葡萄糖酸锌补充增加循环锌，但未显著改变TNF-α、IL-6或IL-10，而较长60天干预报告IL-2和IL-10降低，对IL-4、IL-6、IL-17、TNF-α或IFN-γ无一致效应。这些发现提示锌替代可纠正生化缺乏，但其对氧化应激和全身性炎症的影响仍不确定。临床结局数据更为有限。1977年一项安慰剂对照试验证明口服硫酸锌补充对活动性UC患者无临床或内镜获益。相反，直肠锌-肌肽灌肠作为标准诱导治疗的辅助显示内镜评分显著改善并诱导缓解。在一项锌缺乏IBD患者的回顾性队列中，口服醋酸锌改善血清锌并与CD临床疾病活动度降低相关；然而，UC活动度未见显著改善。该研究缺乏对照组限制了结论。总体而言，现有干预证据不足以确定锌补充是否改善IBD患者疾病活动度的临床、生化或内镜指标，或降低治疗升级、住院或手术风险。

5. 未来方向

关于锌补充在IBD中的作用，仍有许多未解答的问题。尚不清楚锌补充应仅被视为确认缺乏的替代治疗作为常规营养照护的一部分，还是具有更广泛的治疗作用。未来研究应确定静止期疾病中锌补充是否能降低复发风险，或在活动性炎症期间与常规或先进疗法联合是否提供额外获益。也不清楚任何潜在获益是仅限于生化锌缺乏患者，还是可扩展至循环锌浓度看似正常的患者。一个基本挑战是将 underlying 锌缺乏与活动性炎症、白蛋白减少症和膳食摄入减少的效应区分开来，同时确定锌本身在肠道炎症中是否具有独立作用。因此，未来研究应在明确定义的临床环境中考察锌，并超越单纯的生化纠正。在客观低循环锌浓度且其他方面静止的IBD患者中进行安慰剂对照试验，将减少炎症的混杂效应，并评估纠正低锌状态是否改变随后疾病进程。结局应包括有临床意义的终点，如皮质类固醇暴露、治疗升级、IBD相关住院和手术，并辅以客观的生化、内镜和/或组织学炎症活动度指标。锌测量和补充也应标准化，包括锌制剂、元素剂量、治疗持续时间和依从性。较长期研究还应监测铜状态和血液学指标。详细的膳食分析对于准确量化锌摄入也很重要，同时应进行细致的营养评估。尽管低锌与不良结局之间的关联似乎在CD中强于UC，但很少有补充研究专门聚焦于CD，且大多数使用机制性而非临床终点。吸收不良可能部分解释这一差异，尤其是在有小肠疾病或既往肠切除的患者中，但这不太可能提供完整解释。低锌浓度在UC中仍常见，且现有CD队列中许多患者为孤立性结肠、孤立性回肠或回结肠疾病，而非记录到近端小肠受累。相反，低循环锌可能代表膳食摄入、炎症负担、白蛋白减少症、腹泻丢失、既往手术和整体疾病严重程度的复合标志物。未来研究应确定补充的任何效应是否因基线锌状态、疾病表型和疾病活动度而异。在获得进一步证据之前，锌应继续作为营养优化的一部分，而非被定位为治疗干预。

6. 结论

锌缺乏和低循环锌浓度在IBD中常见，并在若干观察性研究中与不良临床结局相关，尤其是在CD中。实验证据通过对上皮屏障完整性、黏蛋白产生、潘氏细胞功能和免疫信号的影响提供了生物学合理性。然而，循环锌受炎症和白蛋白减少症的严重影响，当前证据并未确立IBD中锌缺乏与不良临床结局之间的因果关系。锌缺乏应作为常规营养照护的一部分予以识别和纠正；然而，目前尚无足够证据表明锌补充改善IBD相关临床结局。需要设计良好的研究以确定纠正锌缺乏是否影响IBD中有临床意义的结局。