《Nutrients》：Anthocyanin-Rich Freeze-Dried Berry Supplementation in Patients Undergoing Colorectal Cancer Treatment: A Prospective Single-Arm Pilot Study of Tolerability and Longitudinal Inflammatory Biomarker Changes
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背景/目的： 富含花青素的食物和补充剂在实验研究中显示出抗炎活性，但在结直肠癌（CRC）患者中的临床证据仍然有限。这项探索性初步研究评估了在CRC治疗期间，富含花青素的浆果补充剂对系统性炎症生物标志物的纵向变化，以及其可行性和耐受性。方法： 在这
摘要专业翻译
背景/目的： 富含花青素的食物和补充剂在实验研究中显示出抗炎活性，但在结直肠癌（CRC）患者中的临床证据仍然有限。这项探索性初步研究评估了在CRC治疗期间，富含花青素的浆果补充剂对系统性炎症生物标志物的纵向变化，以及其可行性和耐受性。方法： 在这项前瞻性、开放标签的干预性研究中，50名CRC患者在接受肿瘤治疗开始前连续21天接受富含花青素的冻干全浆果补充剂（估计花青素摄入量约为600–700 mg/天），并随访12周。20名非癌症个体仅作为基线对照组。对照组仅用于基线比较，不用于治疗效果的纵向评估。在基线、第4周（肿瘤治疗开始前）和第12周（标准肿瘤治疗期间）进行临床和实验室评估。使用非参数方法分析炎症和生化生物标志物的纵向变化。结果： 随访期间，C反应蛋白（CRP）中位浓度显著下降（n = 43），从基线的20.4 mg/L降至第4周的5.2 mg/L（补充后但肿瘤治疗开始前），并进一步降至第12周的3.0 mg/L（标准肿瘤治疗期间，p < 0.001）。白细胞介素-1α（IL-1α）净中位荧光强度（Net MFI）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）Net MFI和白细胞介素-6（IL-6）也观察到显著的纵向变化（n = 39）。在具有可用耐受性数据的参与者中（n = 47），补充剂总体耐受性良好。结论： 在结直肠癌患者中，为期21天的富含花青素的浆果补充剂总体耐受性良好。随访期间观察到系统性炎症生物标志物的纵向变化。由于该研究未包含纵向CRC对照组，且参与者继续接受标准肿瘤治疗，这些发现应被视为探索性的，不能确定观察到的生物标志物变化是由补充剂引起的。观察到的生物标志物模式具有假设生成性质，需要在充分把握度的对照研究中加以证实，以确定富含花青素的浆果补充剂是否影响CRC患者的系统性炎症生物标志物。
论文解读
研究背景与问题
结直肠癌（CRC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。2022年全球估计新增CRC病例超过190万例，死亡约90.4万例。尽管遗传改变是结直肠癌发生的根本驱动因素，越来越多的证据表明代谢紊乱、饮食因素、氧化应激和慢性炎症在肿瘤发生和进展中发挥重要作用。以富含加工红肉、饱和动物脂肪和精制碳水化合物而缺乏膳食纤维为特征的西式饮食与CRC风险增加相关；反之，流行病学研究显示水果和蔬菜摄入与CRC风险呈负相关，提示植物来源的生物活性化合物在结直肠癌预防中的潜在作用。
慢性炎症和氧化应激是将饮食与结直肠癌发生联系起来的重要生物学通路，导致上皮损伤和肿瘤微环境改变。全身性炎症在CRC中同样具有预后意义，诊断后较高的炎症生物标志物水平与复发和死亡风险增加相关。花青素是具有抗炎和抗氧化特性的类黄酮多酚。实验研究表明花青素可调节氧化应激和炎症信号通路，包括TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎介质的产生。然而，人体干预研究的证据尚不一致，针对结直肠肿瘤的临床证据尤其有限。现有研究多集中于小型术前或化学预防场景，而非接受常规治疗的已确诊CRC患者。关于老年CRC患者这一炎症负担增加、免疫衰老、营养损害患病率更高且对治疗相关并发症更脆弱的人群中，花青素补充后系统性炎症生物标志物的纵向变化知之甚少。因此，这项前瞻性干预性初步研究旨在表征接受标准肿瘤治疗前补充富含花青素的浆果补充剂的CRC患者中系统性炎症和生化生物标志物的纵向变化，并评估该补充剂在CRC治疗期间的可行性和耐受性。
研究设计与方法
这是一项前瞻性、开放标签、单臂干预性初步研究，并设有基线非癌症对照组。研究于2023年5月至2025年12月期间，在塔尔努夫肿瘤中心的肿瘤内科、放射肿瘤科和外科肿瘤科首次门诊就诊时招募经组织学确诊的结直肠腺癌患者。共纳入70名参与者，干预组为50名经组织学确诊的结直肠腺癌患者，接受花青素补充；另有20名无CRC的结肠镜检查者构成基线对照组，仅用于基线比较。干预组纳入标准包括组织学确诊的原发性结直肠腺癌、符合手术、新辅助放化疗或全身化疗条件、能够接受口服补充剂以及ECOG体能状态≤2。排除标准包括胃肠道梗阻、严重心衰或呼衰、严重肾或肝功能不全以及对研究补充剂成分的过敏或超敏反应。研究方案经雅盖隆大学生物伦理委员会批准，并在ClinicalTrials.gov注册。
干预措施为连续21天口服富含花青素的冻干全果制剂，每日剂量为每次五片、每日三次，估计每日花青素摄入量约600–700 mg。该制剂由黑树莓和草莓的冻干全果材料压缩而成，而非纯化的花青素化合物。第4周随访评估在补充完成且肿瘤治疗开始前进行，第12周评估在标准肿瘤治疗期间进行。研究使用的主要技术方法包括：基于磁性微球的Luminex xMAP多重检测技术，用于同时测定IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和VEGF等细胞因子和生长因子；常规临床实验室检测用于CRP、总蛋白、白蛋白和癌胚抗原（CEA）的测定；营养状况评估采用微型营养评估（MNA）及简短版（MNA-SF）；统计学方法包括Friedman检验用于三个时间点的纵向比较、Wilcoxon配对检验进行事后两两比较、Mann-Whitney检验和Kruskal-Wallis检验用于组间比较，以及Spearman相关分析用于评估相关性。由于IL-1α、IL-1β和TNF-α的荧光信号低于定量检测范围，其结果以净中位荧光强度（Net MFI）表示，仅用于相对比较。
研究结果
基线特征与组间比较： 干预组中11名患者（22%）为II期、23名（46%）为III期、16名（32%）为IV期疾病。肿瘤治疗策略具有异质性：17名（34%）接受手术作为主要治疗策略，14名（28%）接受术后辅助全身治疗，3名（6%）接受术前放化疗，16名（32%）接受晚期/转移性疾病的全身治疗。两组间唯一显著的统计学差异是性别分布，基线对照组女性比例更高。基线时，干预组的CRP、CEA浓度和IL-1β Net MFI值高于基线对照组，其余实验室参数无显著组间差异。
CRP的纵向变化： CRP浓度在12周随访期间显著变化（n = 43，p < 0.001），中位浓度从基线的20.44 mg/L（IQR 2.84–46.38）降至第4周的5.22 mg/L（IQR 2.03–36.02）和第12周的3.00 mg/L（IQR 1.27–15.84）。总体效应量为Kendall's W = 0.24（95% CI 0.07–0.52）。事后比较显示基线与第4周之间以及第4周与第12周之间均存在显著差异。3个月后CRP中位降低幅度为11.9 mg/L（IQR 0–34.3）。总体而言，72.1%的患者CRP浓度下降，其中69.8%和53.5%的患者分别观察到至少20%和50%的降幅。基线CRP浓度在5–50 mg/L之间的患者中，超过半数在3个月后达到低于5 mg/L的水平。基线CRP浓度与CRP降低幅度之间存在显著正相关（Spearman's ρ = 0.80，p < 0.001）。
其他炎症生物标志物的纵向变化： IL-1α Net MFI随时间显著变化（n = 39，p = 0.003），第12周的值低于基线和第4周。TNF-α Net MFI在第12周低于基线（n = 39；总体p < 0.001）。IL-6浓度在三个评估时间点间存在差异（n = 39，p = 0.038），唯一显著的事后差异出现在第4周和第12周之间。IL-1β Net MFI、IL-10、IL-8、VEGF、EGF、CEA、总蛋白和白蛋白未观察到显著的纵向变化。尽管IL-8和VEGF未显示统计学显著的纵向变化，但描述性轨迹显示52.4%的患者IL-8在第12周低于基线，64.3%的患者VEGF浓度下降，且基线浓度较高者降幅更大。
耐受性与依从性： 47名具有可用耐受性数据的参与者中，37名（78.7%）将耐受性评为良好。48名参与者提供了具体的抱怨数据，最常报告的问题涉及冻干制剂中存在的细小果籽，两名参与者（4%）认为每日片剂负担过重。探索性分析显示，报告中等/低耐受性的参与者年龄大于报告良好耐受性的参与者（p = 0.005），效应量为η2 = 0.193（95% CI 0.053–0.361）。参与者普遍报告制剂口感良好，易于掺入酸奶、牛奶和茶等常用食物和饮品中。
讨论与结论
研究人员讨论指出，本研究最具有临床可解释性的纵向发现是CRP的显著下降，且在第4周（肿瘤治疗开始前）已出现早期降低。CRP是反映系统性炎症活性的临床可及标志物，在CRC患者中与较差的预后和治疗结局相关。基线CRP较高的患者随访期间降幅更大，但这一关联可能受数学耦合和均值回归影响，不应视为高基线炎症患者必然获得更大生物学益处的证据。CRP、IL-6和TNF-α Net MFI的伴随纵向变化在生物学上与这些炎症通路之间的已知关系相符——肝脏CRP合成主要由IL-6驱动，并可能受TNF-α和IL-1介导的信号影响。研究还讨论了花青素可能通过抑制NF-κB激活、抑制Toll样受体介导的信号传导和调节MAPK通路来发挥抗炎作用的机制。然而，由于本研究缺乏纵向CRC对照组，且参与者在第4周后接受了异质性肿瘤治疗，观察到的生物标志物变化不能单独归因于花青素补充。此外，干预制剂含有除花青素外的其他生物活性植物化学物质，因此任何观察到的变化也不能特异性地归因于花青素。研究还指出，IL-1α和TNF-α以Net MFI而非定量浓度表示，代表信号强度的相对变化而非循环细胞因子浓度的定量变化。
研究结论翻译： 在接受标准肿瘤治疗前接受21天富含花青素的浆果补充剂的患者中，随访期间观察到系统性炎症生物标志物的纵向变化，包括CRP的降低和多种炎症标志物的变化。补充剂疗程总体耐受性良好。然而，由于该研究缺乏纵向CRC对照组，且参与者接受了异质性肿瘤治疗，这些生物标志物变化不能特异性地归因于补充剂。因此，这些发现应被视为探索性和假设生成性质的，而非治疗效果的证据。尽管如此，它们为进一步评估富含花青素的浆果补充剂在此情境下影响系统性炎症生物标志物的潜力提供了临床相关的依据。有必要开展具有预设终点并适当控制伴随肿瘤治疗的随机、前瞻性注册研究。
