母乳脂肪细胞因子水平与小于胎龄儿第一年体格测量指标的关系

《Nutrients》：The Relationship Between Breast Milk Adipocytokine Levels and Anthropometric Measurements of SGA Infants in the First Year of Life

　　

背景/目的：脂肪细胞因子（adipocytokines）在婴儿生长和代谢编程中发挥作用。本研究旨在探讨小于胎龄儿（Small for Gestational Age, SGA）母乳和血清中肥胖抑制素（obestatin）、nesfatin-1、内脂素（visfatin）和脂联素（adiponectin）水平与其至1岁时的体格测量指标之间的关系。方法：研究纳入30例SGA婴儿和40例适于胎龄儿（appropriate for gestational age, AGA），并于其出生后第1、2、3、4、6、9和12个月进行体格测量。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测第1个月和第3个月母乳样本及婴儿血清中nesfatin-1、脂联素、肥胖抑制素和内脂素水平。结果：第1个月血清和母乳脂联素水平与头围的纵向变化显著相关。第1个月母乳脂联素与头围纵向变化呈负相关（p = 0.04），而血清脂联素与第一年头围变化呈正相关（p = 0.007）。第1个月血清内脂素水平与纵向三头肌皮褶厚度（TSF）变化呈负相关（p = 0.04），母乳或血清中nesfatin-1或肥胖抑制素水平与婴儿至1岁时体格指标变化之间无相关性。结论：母乳和血清脂联素可能对至1岁时的头围发育产生影响。具体而言，血清内脂素影响婴儿TSF随时间的变化，并可能导致脂肪量蓄积。尚需随访时间更长的进一步研究以探讨脂肪细胞因子对SGA婴儿生长的影响。

研究背景方面，母乳含有生物活性物质、宏量营养素、微量营养素和激素，可促进婴儿期最佳生长发育，并有助于预防日后肥胖和代谢综合征的发生。母乳中参与调节食欲的激素被定义为脂肪细胞因子（adipocytokines）。已有研究证实脂肪细胞因子可调节婴儿产后早期的体重增长、脂肪量和瘦体重，并报道其对代谢编程具有长期影响。母乳与婴儿血清属于生物学上不同的隔室：母乳脂肪细胞因子代表母源性暴露，而婴儿血清水平反映婴儿自身循环激素状态。由于乳源性激素可能被未成熟新生儿肠道吸收并影响食欲和生长调节，对两个隔室同时评估可能为出生后生长提供互补信息。目前考察婴儿体格测量指标与具有不同厌食性或致肥胖性效应的多种脂肪细胞因子之间关系的研究数量有限。脂联素（adiponectin）已知在脂肪组织中合成，可刺激摄食并降低能量消耗，高浓度时可减慢胃排空速率；母乳喂养婴儿中高脂联素水平可能有助于沿生长曲线较慢地进展。nesfatin-1在脂肪组织以及中枢和外周神经系统中合成，通过减少摄食发挥厌食效应，有研究提出其通过诱导饱腹感而促进脂肪组织减少，但考察母乳nesfatin-1与体格测量指标关系的研究结果存在矛盾。肥胖抑制素（obestatin）可能通过其胃饥饿素拮抗效应促进食欲下降，其母乳水平在出生后随时间下降，因此确定其水平随时间变化如何影响婴儿生长和体格测量指标变化具有意义。已有研究显示宫内生长受限和极低出生体重婴儿的血清内脂素（visfatin）水平显著升高，而考察母乳内脂素对婴儿生长影响的研究有限。小于胎龄儿（SGA）日后发生肥胖和代谢紊乱的风险较高，此状况可能与SGA婴儿宫内期的代谢适应及其出生后生长模式有关。脂肪细胞因子对体重增长及脂肪量和瘦体重调节的影响已被证实，且这些效应在SGA和适于胎龄儿（AGA）之间可能不同。本研究旨在探讨母乳和婴儿血清中肥胖抑制素、nesfatin-1、内脂素和脂联素水平与SGA婴儿至1岁时体格测量指标之间的关系，研究结果可能有助于理解SGA婴儿母乳脂肪细胞因子谱如何影响其婴儿期生长，并可为该领域未来研究提供指导。

研究人员开展了什么研究：这是一项前瞻性观察性研究，于2022年9月至2024年2月在Ni?de ?mer Halisdemir培训与研究医院（NOHU）儿科门诊进行。样本量采用G*Power程序（3.1版）计算，条件为α水平0.05、目标统计效能0.95、效应量1.095；据研究人员所知，Filibeli的研究是唯一在可比组中报告该特定结局的已发表研究，故以其数值作为基线。最初纳入85例婴儿（38例SGA、47例AGA），经排除后最终为70例（SGA组30例，对照组AGA 40例）。出生体重低于同胎龄第10百分位者定义为SGA；对照组为出生体重位于同胎龄第10至97百分位之间的母乳喂养AGA婴儿。两组婴儿均在出生后至少前3个月接受母乳喂养，第3个月后在母乳之外补充配方奶，第6个月后开始添加辅食。排除标准为：先天畸形、宫内感染、出生时窒息史、早产、多胎妊娠、患慢性疾病、出生后前3个月在母乳之外接受配方奶喂养；对照组另需排除研究期间发生慢性疾病、住院或前3个月配方奶喂养者。研究人员在出生后第1个月和第3个月随访时采集婴儿血样以评估nesfatin-1、脂联素、肥胖抑制素和内脂素水平，并在婴儿1月龄和3月龄时采集母亲母乳样本；对所有婴儿在第1、2、3、4、6、9和12月龄进行体重、身长、头围和三头肌皮褶厚度等体格测量，并分析母乳和血清脂肪细胞因子与体格测量指标的关系。研究经NOHU医学院非干预性临床研究伦理委员会批准（批准号2022/79，2022年8月11日），遵循《赫尔辛基宣言》原则，参与前获得父母书面知情同意，并由Erciyes大学科研项目单位资助（项目号TDK-2022-12374）。

结论及意义：母乳和血清脂联素可能影响至1岁时的头围发育；血清内脂素水平对至1岁时的TSF扩展有影响，在SGA婴儿中血清内脂素水平随时间的变化可能对脂肪量增加产生影响。研究人员认为，仍需进一步研究以考察SGA婴儿的生长结局及生长与脂肪细胞因子之间的关系。

关键技术方法（不超过250字）：采用前瞻性观察性队列设计，样本来源于NOHU儿科门诊（2022年9月至2024年2月）的SGA与AGA婴儿队列，样本量经G*Power效能分析确定。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测母乳和婴儿血清nesfatin-1、脂联素、肥胖抑制素和内脂素浓度。纵向体格测量包括体重、身长、头围和三头肌皮褶厚度（TSF）及按身长体重比（WFL）。统计分析采用SPSS 25，计量资料以均数±标准差表示，组间比较用Student t检验或Mann-Whitney U检验，相关分析用Spearman法，纵向数据采用线性混合效应模型（以婴儿ID为随机效应，时间、SGA/AGA分组及时间*分组交互为固定效应，并校正出生体重、出生身长、出生头围、性别和母亲孕期增重等混杂因素）。

研究结果：3.1 社会人口学特征与体格测量：SGA婴儿中50%为男性，其余为女性，分娩方式为剖宫产（C/S）63.3%、自然阴道分娩36.7%；SGA婴儿平均出生体重为2377.7 ± 53.9 g，AGA婴儿为3235.1 ± 291.2 g；SGA婴儿母亲孕期增重为11.1 ± 2.3，AGA婴儿母亲为11.2 ± 3.8 kg。SGA婴儿在第1、2、3、4、6、9和12个月的体重、身长、头围均显著低于AGA婴儿（p < 0.05）；此外，SGA婴儿TSF仅在第1个月和第9个月低于AGA婴儿（分别为p = 0.007和p = 0.03），其他月份TSF无显著差异。3.2 生化分析结果：SGA婴儿第1个月血清内脂素水平高于AGA婴儿（p = 0.004），第1个月和第3个月其他血清脂肪细胞因子水平组间无显著差异（p > 0.05）。研究发现母乳中nesfatin和肥胖抑制素水平随时间下降，而内脂素和脂联素水平随时间升高；在SGA婴儿中，至第3个月血清nesfatin和肥胖抑制素水平升高，而内脂素和脂联素水平下降。3.3 SGA和AGA婴儿血清内脂素与体格测量指标的相关性：在SGA婴儿中，第1个月血清内脂素水平与第4个月体重呈显著中度正相关（r = 0.143，p = 0.02），且第1个月血清内脂素水平与第2、3、4个月WFL亦相关（p = 0.03）；血清内脂素水平与第6、9和12个月三头肌皮褶厚度呈负相关，AGA婴儿血清内脂素水平与12个月头围呈负相关（p < 0.05）。3.3.1 采用线性混合效应模型的体格测量纵向变化：时间对第一年体重、身长和头围有显著影响（均p < 0.05）；时间*分组交互对体重（p = 0.867）和身长（p = 0.109）不显著，但对头围显著（p = 0.001），表明SGA与AGA婴儿头围发育随时间存在显著不同的纵向生长模式。母亲孕期增重与婴儿体重呈显著负相关（β = ?62.27；p = 0.02）。TSF随时间显著变化（F = 396.660；p = 0.001），时间*分组交互显著（F = 2.581；p = 0.018），表明SGA与AGA婴儿纵向变化不同。WFL随时间总体变化不显著（F = 1.245；p = 0.283），但时间*分组交互显著（F = 2.610；p = 0.017），表明两组纵向变化不同。性别和母亲孕期增重与上述结局均无显著关联（p > 0.05）。3.3.2 第一年母乳/血清脂肪细胞因子与体格测量指标的纵向关联：第一年体格测量指标随时间显著增加。1月龄血清和母乳脂联素水平与头围纵向变化显著相关（p < 0.05）；其中第1个月母乳脂联素与头围纵向变化呈负相关，而血清脂联素呈正相关。第1个月血清内脂素水平与TSF纵向变化呈显著负相关（p < 0.05），而母乳或血清脂肪细胞因子与WFL纵向变化均无显著关联（p > 0.05）。Nesfatin-1和肥胖抑制素与体重、身长和头围的纵向变化无显著关联。

讨论部分总结：在这项前瞻性研究中，研究人员探讨了母乳和血清脂肪细胞因子水平与体重、身长、头围、三头肌皮褶厚度和WFL的关系。第一个月血清脂联素测量与婴儿至1岁头围纵向变化呈正相关，而母乳脂联素与头围纵向变化呈负相关；1月龄血清内脂素影响第一年三头肌皮褶厚度的变化；在SGA婴儿中，第1个月血清内脂素水平与WFL和体重呈显著正相关。脂肪细胞因子在代谢调节（厌食性或致肥胖性）上的不同作用可能解释所观察到的与体格测量指标之间的相反相关性。已报道母乳中脂联素丰度是瘦素的40倍并作为食欲调节激素发挥作用；出生时母乳脂联素水平高与胎龄小于33周早产儿第1个月较高身长Z评分和较小头围相关，母乳脂联素水平在出生后第一个月下降，影响通过母乳摄入的脂联素总量；采用RIA法的研究发现在妊娠糖尿病母亲和健康母亲所生婴儿中，母乳第3个月脂联素水平与第3个月头围和WFL值呈负相关。Nunes等的研究显示，在SGA婴儿以及妊娠糖尿病和妊娠高血压母亲所生婴儿中，母乳脂联素水平随初乳向成熟乳过渡而下降，且母乳脂联素与婴儿第一个月体重增长无关联。此外，母乳脂联素与SGA婴儿身长测量无关联，提示SGA婴儿的身长追赶可能更多与遗传潜能和营养相关，且SGA婴儿身长生长可能更多受生长激素-胰岛素样生长因子-1（GH-IGF-1）轴等因素影响而非脂联素。在纳入24小时龄足月SGA和AGA新生儿的研究中，发现血清脂联素水平与头围呈正相关；在SGA早产儿研究中，血清脂联素水平从出生至第3周升高，且血清脂联素与头围、体重和身长呈正相关；Bozzola等报道SGA婴儿血清脂联素水平在第一个月升高随后下降，但血清脂联素在出生后前12个月与头围、体重或身长无相关性。关于SGA儿童血清脂联素与体格测量指标关系的文献结果相互矛盾，有的研究报告负相关，有的提示正相关；Kamoda等显示血清脂联素在新生儿期与头围呈正相关，与本研究观察到的关系一致，即血清脂联素与AGA婴儿头围增加之间的关系。在本研究中，母乳脂联素与第一年头围变化呈负相关，而血清脂联素与头围变化呈正相关；随着婴儿自身循环中脂联素水平升高，头围生长可能受到正向影响。血清脂联素与母乳脂联素和头围关系相反这一发现可能提示婴儿血清和母乳脂联素可能通过不同的生物学途径或受体机制发挥作用，且已证实脂联素与头围之间可能存在显著关联，需要未来研究更清晰地呈现该主题的数据。nesfatin-1被认为可降低肥胖风险，其母乳水平随时间下降、血清水平随时间升高与文献一致，但该主题研究数量有限。在考察SGA婴儿nesfatin-1水平与体格测量指标关系的研究中，仅发现第一个月母乳nesfatin-1与头围呈负相关；在比较高年龄别体重Z评分组与低年龄别体重Z评分组母乳nesfatin-1水平的研究中未检测到nesfatin-1水平差异，且母乳nesfatin-1水平与婴儿体格测量指标无显著关联。考察母乳和血清nesfatin-1水平对SGA组婴儿生长影响的研究有限，尚无研究考察nesfatin-1对婴儿体格测量指标纵向变化的长期影响；本研究发现nesfatin-1水平与婴儿期第一年体格测量指标变化无关联，因此需要更多关于该脂肪细胞因子的研究。关于肥胖抑制素这一已知在婴儿期作为胃饥饿素拮抗剂发挥作用的肽的生理作用，目前认识有限；已确定肥胖抑制素存在于母乳中，且初乳中浓度高于成熟乳。本研究中母乳和血清肥胖抑制素与第一年体格指标无显著关联。此外，已有报道血浆胃饥饿素水平降低与胰岛素抵抗相关；在一项纳入青少年的研究中，血清肥胖抑制素水平与BMI呈正相关。考虑到已有研究，胃饥饿素随体脂量增加而变化并对生长产生影响，研究人员推测该机制可能通过阻止脂肪量快速增加而对儿童肥胖提供保护；由于尚无研究考察母乳和血清中肥胖抑制素与生长参数的关系，自婴儿期开始的纵向研究可能有助于获得关于该脂肪细胞因子更明确的发现。已报道母乳和血清内脂素水平在出生后随时间变化，这些变化与宫内生长受限、早产、子痫前期和妊娠糖尿病相关。在Bienertoa-Vasku等的研究中，AGA婴儿母乳内脂素浓度从出生至第一个月升高，随后逐渐下降，但出生后前6个月母乳内脂素水平变化未被认为具有统计学意义；在极低出生体重早产儿中，母乳内脂素水平从第一周至第五周逐渐升高。初乳内脂素水平较高的婴儿在出生后最初几天体重下降更明显，而初乳内脂素水平较低者体重下降较少。本研究发现SGA婴儿母乳内脂素水平至第三个月升高而血清内脂素水平下降；在AGA婴儿中，母乳和婴儿血清内脂素水平至第三个月均升高。研究显示内脂素水平变化可能随时间呈不同方向。本研究具有重要意义，因为它是首个考察SGA婴儿母乳内脂素水平与体格测量指标关系的研究；然而本研究中母乳内脂素随时间的变化似乎对婴儿生长参数没有影响。内脂素由内脏脂肪组织合成，调节能量平衡和炎症；已报道内脂素具有促炎特性，该脂肪细胞因子血清水平高与肥胖和代谢综合征相关。Mol等发现早产儿5周龄时血清内脂素水平与体重和头围Z评分呈负相关；在考察SGA婴儿脐带血内脂素水平与出生体格指标相关性的研究中，未发现脐带血内脂素水平与出生体重、身长或头围存在显著相关性，因此报道血清内脂素水平对出生时体格指标无显著影响。本研究中AGA婴儿第一个月血清内脂素水平仅与12个月头围呈负相关，限制了就该脂肪细胞因子对神经发育影响得出有意义的结论；母亲体重指数和胎龄等不同病因可能影响了出生时内脂素与生长参数的关系。在另一项考察肥胖儿童血清内脂素水平与体重指数（BMI）和腕围相关性的研究中，发现血清内脂素水平与BMI和腕围呈正相关；在Simoes等纳入6–10岁肥胖和健康儿童的研究中，健康儿童血清内脂素水平升高时TSF增加，且内脂素可能与向心性肥胖相关。在本研究中，血清内脂素逐渐下降与TSF扩展至1岁相关；SGA婴儿某些月份血清内脂素与WFL之间呈正相关，提示该脂肪细胞因子可能影响体重增加并在婴儿生长中发挥作用。本研究还表明AGA婴儿血清内脂素水平下降在特定月份对三头肌皮褶厚度产生相反影响；在涵盖至12月龄的分析中，AGA婴儿TSF逐渐增加，即AGA婴儿TSF随血清内脂素水平下降而增加；结合其他关于血清内脂素的研究，可以推测其可能对脂肪量蓄积产生影响。本研究的优势包括前瞻性随访、重复人体测量、配对母乳和血清采样以及AGA对照组。研究局限包括：仅在第一个月和第三个月采集母乳和血清脂肪细胞因子测量，无法考察出生后较晚月份（第6、9和12个月）的母乳和血清测量；母亲肥胖状态未知；未纳入母亲血清脂肪细胞因子水平；未对12个月后患者进行随访；未纳入母亲BMI、母亲年龄、妊娠糖尿病状态、孕期吸烟及后期配方奶和辅食量化数据；本研究未评估母乳与婴儿血清脂肪细胞因子水平之间的关系，因此无法确定乳源性脂肪细胞因子对婴儿循环水平的贡献程度，未来需要评估配对母乳和血清样本的研究以阐明这一关系；鉴于效能分析依赖单一有限队列的基线数据，观察到的大效应量（1.095）可能存在膨胀，因此这些发现须谨慎解读并在更大样本量的未来研究中重复；由于可推广性有限，需要更大规模的多中心研究；尽管根据效能分析纳入的病例数足以达到统计学显著性，但可能需要更大患者数的研究以更高统计效能评估相关关系。上述因素已被确认为本研究的局限。

研究结论翻译：血清和母乳脂联素可能影响出生后第一年的头围发育。血清内脂素水平对至出生后第一年的TSF扩展有影响。在SGA婴儿中，血清内脂素水平随时间的变化可能对脂肪量增加产生影响。总之，仍需进一步研究以考察SGA婴儿的生长结局以及生长与脂肪细胞因子之间的关系。