HPMC、Carbopol与Kollidon二元聚合物基质的组成依赖性润湿性、吸湿性及对模型黏蛋白层黏附性能的体外研究

《Polymers》：Composition-Dependent Wettability, Moisture Sorption and Adhesion of HPMC, Carbopol and Kollidon Binary Matrices to a Model Mucin Layer: An In Vitro Study

　　

本研究系统评价了由羟丙甲纤维素（HPMC）、卡波姆974P NF（Carbopol 974P NF）和聚维酮VA 64（Kollidon VA 64）组成的二元聚合物基质在组成变化下的润湿性、表观表面自由能、吸湿性及对模型黏蛋白层的黏附性能，并辅以各单一聚合物粉末的液体摄取量测定。研究人员采用接触角测量、表面自由能估算、液体摄取分析、吸湿性研究、扫描电子显微镜（SEM）及体外剥离力测定，对不含活性成分、以1:2、1:1和2:1三种重量比压缩成型的三种二元聚合物组合片剂进行了系统表征。结果显示，不同组成呈现显著差异性的响应特征。HPMC初始润湿性有限，水接触角为103.4°，且在25 °C、85%相对湿度条件下96 h后的吸湿量最低（14.8%）。Carbopol的引入改善了润湿性并提高了吸湿量，其中HPMC:Carbopol 1:2基质的水接触角降至44.4°，吸湿增重达32.7%。HPMC:Carbopol共混物对模型黏蛋白层表现出可重复的剥离力，范围约为1.2～1.5 N。相比之下，含Kollidon的基质虽表现出良好的初始润湿性，但部分Kollidon富集配方在与黏蛋白层接触时内聚性不足，无法获得可靠的剥离力数据。上述结果表明，在所研究的体外条件下，聚合物组成显著影响早期润湿性、水分摄取与可测量黏附性能之间的平衡。在所测配方中，HPMC:Carbopol 1:2兼具上述性能的较优组合，支持其作为潜在黏附性基质的进一步评价。

论文解读：二元聚合物基质的组成依赖性界面行为与黏蛋白层黏附性能研究

一、研究背景与科学问题

黏膜黏附型药物递送系统是近年来药剂学领域的研究热点之一。此类系统通过聚合物与黏膜表面黏蛋白层之间的物理和化学相互作用，延长制剂在给药部位的滞留时间，从而提高药物经黏膜的吸收效率。黏附性聚合物与黏蛋白之间的相互作用主要涉及氢键、范德华力和静电相互作用。因此，深入理解聚合物共混物在含黏蛋白环境中的表面特性和水合行为，对于阐明其生物界面功能至关重要。

尽管已有研究对若干黏附性聚合物及其共混物的润湿性、溶胀性、吸附性和表面形貌进行了考察，但聚合物重量比对二元基质理化行为的影响仍未得到充分表征。研究人员前期研究曾对HPMC、Carbopol 974P NF、Kollidon VA 64及固定1:1重量比的HPMC基二元共混物进行了润湿性、表面自由能、黏膜黏附性、吸湿性及水合相关尺寸变化的系统考察，但不同聚合物比例的影响及Kollidon二元体系的特性尚未被探讨。

基于上述空白，本研究系统评价了三种二元聚合物组合——HPMC:Carbopol、HPMC:Kollidon和Kollidon:Carbopol在1:2、1:1和2:1三种重量比下的表观润湿性、表面自由能、吸湿性及对模型黏蛋白层的黏附性能，旨在建立聚合物组成与功能特性之间的构效关系，为黏膜黏附型制剂的理性设计提供实验依据。

二、研究设计与主要技术方法

研究人员采用直接压缩法制备了不含活性成分的聚合物片剂（直径13 mm，重量200 ± 5 mg，压缩压力2 MPa）。主要关键技术方法包括：采用座滴法配合光学张力计测量表观接触角，以评价基质润湿性；采用Owens–Wendt–Rabel–Kaelble（OWRK）方法估算表观表面自由能（SFE）；利用Sigma 700/701张力计测定单一聚合物粉末在蒸馏水、含黏蛋白模拟唾液（SSF_muc）及2%黏蛋白溶液中的液体摄取量；在25 °C、85%相对湿度条件下进行96 h吸湿性研究；采用扫描电子显微镜（SEM）观察粉末及压缩片剂的表面微观形貌；采用质构仪（Shimadzu AGS-1kNX）测定聚合物片剂对2%黏蛋白溶液形成的模型黏蛋白层的最大剥离力，以此作为体外黏膜黏附强度的操作指标。

三、研究结果与分析

3.1 单一聚合物粉末的形貌与水合基线

SEM图像显示，HPMC、Carbopol和Kollidon三种粉末在颗粒形态上存在明显差异，这可能影响粉末堆积、毛细管液体渗透及早期水合阶段的有效表面积。液体摄取曲线表明，Carbopol和Kollidon在蒸馏水中的表观液体摄取量高于HPMC，而含黏蛋白介质对摄取行为的影响呈聚合物依赖性。研究人员指出，这些曲线应视为松散粉末床的表观液体摄取行为，而非压缩二元基质的直接水合动力学表征。

3.2 压缩聚合物片剂的微观结构

在相同压缩条件下制备的片剂，其表面形貌因聚合物组成不同而呈现显著差异。HPMC基质呈颗粒状层状结构；HPMC:Carbopol片剂外观更为致密均匀；而HPMC:Kollidon和Kollidon:Carbopol基质则呈现较多异质区域、可见的不连续性和较不均匀的颗粒排列。这些干态形貌差异可能影响后续与水性介质接触时的液体铺展和渗透行为，但SEM观察无法建立水合凝胶层的形成、连续性或机械稳定性。

3.3 聚合物共混物的润湿性能

3.3.1 聚合物组成对润湿性的影响

HPMC在所有单一聚合物中表现出最高的初始水接触角（103.4°），而二元配方均显著降低了接触角。在HPMC:Kollidon体系中，随着Kollidon比例增加，初始水接触角从HPMC富集2:1配方的62.1°逐步降至等质量配方的53.9°和Kollidon富集1:2配方的51.2°。HPMC:Carbopol体系亦呈现类似趋势。Kollidon:Carbopol基质的初始水接触角变化范围较窄（42.7°～48.5°），表明该体系早期润湿性对组成比例的敏感性相对较低。OWRK法估算的表观SFE值与润湿性趋势一致，但研究人员强调这些数值应视为早期表面特性的比较性描述符，而非平衡热力学性质。

3.3.2 黏蛋白在调节润湿性中的作用

在所有测试介质中，HPMC均表现出最高的接触角，证实其初始润湿性有限。Carbopol或Kollidon的引入普遍降低了接触角，改善了液体在二元基质表面的铺展。单因素方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验证实，配方组成在全部测试介质中均显著影响润湿性（p < 0.001）。双因素ANOVA显示，HPMC:Carbopol和Kollidon:Carbopol体系存在显著的介质×比例交互作用，而HPMC:Kollidon体系无显著交互作用，表明后者比例依赖性润湿响应在不同介质中较为一致。

3.3.3 HPMC:Carbopol共混物的润湿性

HPMC:Carbopol 1:2和1:1配方在不同润湿介质中均呈现相近的接触角（40°～50°）。当HPMC过量时，尤其在含黏蛋白介质中，接触角显著升高至60°～80°范围。在含黏蛋白唾液中，HPMC过量配方的接触角约为1:2和1:1配方的近两倍。Carbopol富集配方在含黏蛋白介质中的增强润湿性可能与其亲水性和可电离羧基有关，但研究人员未直接证实特定聚合物–黏蛋白分子相互作用的贡献。

3.3.4 HPMC:Kollidon共混物的润湿性

增加Kollidon比例可改善HPMC基质的初始表观润湿性。Kollidon富集1:2配方的表观SFE为62.6 mJ/m²，极性分量13.9 mJ/m²（约占总值的22%）；而HPMC富集2:1配方SFE较低（56.7 mJ/m²），极性贡献仅8.7 mJ/m²（约15.3%）。研究人员强调，改善的润湿性不应等同于水合条件下基质内聚性的增强。

3.3.5 Kollidon:Carbopol共混物的润湿性

Kollidon过量（2:1）导致基质对含黏蛋白液体的润湿性降低，而1:1和1:2配方在不同介质中呈现相近的接触角。Carbopol的亲水性和可电离羧基可能影响水合行为，但Kollidon与Carbopol之间的氢键及水合诱导的表面组织变化亦可能参与调控润湿行为。研究人员指出，中性聚合物Kollidon与黏蛋白的相互作用较弱且非特异性，可能吸附于仿生表面并阻碍直接的黏蛋白结合。

3.4 聚合物基质在模型黏蛋白层中的黏膜黏附强度

纯Kollidon片剂及Kollidon富集的Kollidon:Carbopol 2:1配方因接触2%黏蛋白溶液后快速溶胀、部分溶解并丧失基质内聚性，无法获得可靠的剥离力数据。Kollidon:Carbopol 1:2和1:1配方因Carbopol比例较高而保持足够结构完整性，可测定剥离力。HPMC:Carbopol共混物的剥离力处于1.2～1.5 N的较窄范围，且随Carbopol比例增加呈渐进性升高，Carbopol富集配方较1:1配方高约10%。HPMC:Kollidon体系中，HPMC含量增加与剥离力升高呈正比，HPMC含量加倍对应剥离力约两倍增加。无黏蛋白对照实验的剥离力显著低于含黏蛋白条件（低至少一个数量级，部分接近零），表明黏蛋白对测量到的黏附响应有贡献。

3.5 黏膜黏附聚合物基质的吸湿行为

在25 °C、85%相对湿度条件下，HPMC表现出最低的吸湿增重（96 h后14.8%）。将Carbopol或Kollidon引入HPMC基质可提高吸湿量，且HPMC比例越高吸湿量越低。Kollidon:Carbopol基质在不同重量比下的吸湿增重相近（约29.5%～30.1%）。所有配方的吸湿主要发生在前24 h；HPMC基质随后出现明显平台期，而Carbopol和Kollidon基质在96 h内持续缓慢吸湿。Kollidon基质吸湿约40～45 mg，Carbopol基质增重约50～55 mg。

四、研究局限性与结论

研究人员指出，85%相对湿度下的吸湿测量不能直接表征液体浸没条件下的尺寸溶胀或水合行为；OWRK法所得SFE为表观模型依赖估计值；干态SEM无法建立水合基质形貌或机械稳定性；片剂厚度、表观密度、孔隙率和机械强度未独立量化。此外，实验方法无法明确区分特定聚合物–黏蛋白相互作用与液体物化性质变化对黏附响应的贡献，建议采用傅里叶变换红外光谱（FTIR）或拉曼光谱、流变学测量及界面分析进一步阐明相关机制。

研究结论表明，压缩聚合物基质的理化及生物界面性质强烈受聚合物类型和组分重量比控制。HPMC单独使用时初始水润湿性有限且吸湿量较低；Carbopol或Kollidon的引入普遍改善了HPMC基质的初始润湿性并改变了吸湿行为。Carbopol配方对模型黏蛋白层表现出可测量的黏附力，而部分Kollidon富集配方因丧失结构完整性而无法测定剥离力。在所测配方中，Carbopol富集的HPMC:Carbopol 1:2配方兼具较低初始水接触角（44.4°）、较高表观SFE（66.6 mJ/m²）和较高吸湿增重（32.7%），且表现出可测量的黏蛋白层黏附力，支持其作为潜在黏膜黏附基质的进一步评价。等质量HPMC:Carbopol 1:1配方亦为相关候选体系。研究强调，功能性黏膜相互作用聚合物基质的理性设计需同时考虑表面润湿性、表面自由能、吸湿行为和水合条件下的机械稳定性，聚合物比例调控是优化基质与含黏蛋白介质早期相互作用的有效策略，但应避免过度水合或Kollidon主导导致的基质稳定性不足。