胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在主要神经退行性疾病中的研究进展：从信号机制到转化策略

《International Journal of Molecular Sciences》：Research Progress of Insulin-like Growth Factor-1 in Major Neurodegenerative Diseases

　　

专业摘要翻译 主要神经退行性疾病（NDDs）是一大类以脑和脊髓神经元结构进行性丧失、功能障碍乃至最终死亡为特征的疾病。目前针对NDDs的传统治疗策略主要集中在症状缓解上。相比之下，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种具有神经营养、突触形成和抗凋亡特性的多效性蛋白，其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）及其他NDDs的多种临床前模型中已显示出神经保护潜力。然而，基于IGF-1的干预措施——无论是用于症状缓解还是疾病修饰——其临床疗效尚未在人类中得到证实。关于IGF-1作为NDDs治疗靶点的研究仍主要处于临床前阶段，其转化为有效的临床治疗需要进一步验证。本叙述性综述总结了IGF-1在NDDs进展中的作用机制和治疗进展，涵盖以下四个方面：（1）基于信号通路调控的策略，通过靶向IGF-1/PI3K/Akt等关键通路以减少神经元丢失、促进突触发生和结构重塑、纠正异常的tau蛋白过度磷酸化，并改善淀粉样蛋白-β（Aβ）清除障碍。（2）基于恢复中枢敏感性的策略，侧重于改善脑部胰岛素/IGF-1抵抗，并利用药物间接恢复IGF-1的神经保护功能，从而延缓认知衰退。（3）基于递送系统的策略：在动物模型中，利用病毒载体或纳米材料实现IGF-1的脑靶向递送，有效促进多巴胺能和运动神经元的存活。（4）未来研究方向：进一步阐明不同疾病阶段IGF-1信号传导的动态演变，并开发阶段特异性调控策略。本综述讨论了恢复中枢IGF-1信号传导、改善脑胰岛素抵抗以及优化脑靶向递送的方法，同时强调这些方法的治疗相关性仍主要停留在临床前阶段，需要在人体研究中得到验证。

主体部分专业总结

1. 引言

神经退行性疾病（NDDs）是一类以特定脑区进行性神经元丢失和异常蛋白聚集为特征的中枢神经系统疾病，主要包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、运动神经元病（MND）和亨廷顿病（HD）。尽管不同NDDs表现出不同的病理表型，但它们共享若干核心致病机制，包括蛋白质稳态破坏、持续的神经炎症、氧化应激与线粒体功能障碍，以及血脑屏障完整性受损。现有疗法普遍面临三大难题：无法有效阻断疾病进展、无法阻止或减缓持续的神经元丢失，以及大多数药物难以穿透血脑屏障到达靶点。因此，亟需针对NDDs的疾病修饰疗法。

IGF-1是一种由70个氨基酸组成的多肽激素，主要由肝脏响应生长激素刺激而合成，是介导生长激素刺激效应的关键下游因子。除了来源于肝脏的内分泌型IGF-1外，IGF-1及其受体也在大脑多个区域局部表达，发挥旁分泌和自分泌功能。IGF-1在儿童生长发育、成人组织维持及代谢稳态调节中不可或缺，具有促进细胞增殖分化、调节代谢平衡和调节免疫反应等多种生理功能。IGF-1的半衰期与其结合蛋白的结合状态密切相关：游离IGF-1的半衰期仅为10-12分钟，而与胰岛素样生长因子结合蛋白-3及酸不稳定亚基组成的三元复合物半衰期为12至15小时。血液中约98%的IGF-1与IGFBPs结合，因此该激素需要持续合成与释放以满足生理需求。IGF-1信号通路对中枢神经系统发育、代谢、修复、认知和情绪调节至关重要，其组成部分包括IGF-1、IGF-2、IGF-1R、IGF-2R、胰岛素受体和六种IGFBPs。近年来，IGF-1在中枢神经系统中的作用日益受到关注。IGF-1可拮抗蛋白毒性、抑制神经炎症、改善能量代谢，在保护突触完整性和防止神经元进行性丢失方面发挥关键作用。然而，尽管临床前研究提供了大量支持证据，将这些发现转化为有效的临床治疗仍面临重大障碍。

2. IGF-1与NDDs

NDDs的特征是特定神经元群体的进行性功能障碍和丢失。临床上常根据主要受累神经元和核心表现进行分组：痴呆症、运动障碍、运动神经元病和其他疾病。尽管表型多样，但这些疾病共享汇聚机制，特别是蛋白质稳态受损和进行性神经元丢失。作为跨越NDDs的治疗靶点，IGF-1展现出多效的神经营养和神经保护作用。IGF-1信号通过PI3K/Akt轴参与AD、PD、MND和HD的病理过程。在AD中，IGF-1信号中断与Aβ清除缺陷和tau蛋白病变密切相关；在PD中，IGF-1支持多巴胺能神经元存活并调节α-突触核蛋白毒性；在MND/ALS中，IGF-1可促进运动神经元活力并可能延缓疾病进展；在HD中，IGF-1信号被认为有助于减轻突变亨廷顿蛋白诱导的毒性并保护纹状体神经元完整性。

3. 通过IGF-1/PI3K/Akt轴调控AD发病中的Aβ清除和tau蛋白过度磷酸化

AD是一种年龄依赖性的神经退行性疾病，其特征性神经病理改变包括细胞外Aβ沉积形成的神经炎性斑块、细胞内tau蛋白过度磷酸化聚集形成的神经原纤维缠结，以及以胆碱能基底前脑神经元为代表的突触丢失和细胞死亡。IGF-1是IGF-1R的主要配体，一种跨膜酪氨酸激酶受体。IGF-1与IGF-1R结合后激活受体的自身磷酸化，进而启动下游信号通路如PI3K/Akt和丝裂原活化蛋白激酶，介导促进细胞存活、增殖和代谢调节等生物学效应。汇聚的证据表明，该轴的紊乱是AD神经病理学的标志。

3.1 PTEN和SHIP磷酸酶在PIP₃调节中的作用：一般信号背景与AD相关证据

磷酸肌醇家族是通过磷脂酰肌醇的位点特异性磷酸化产生的一类关键信号脂质，控制着包括信号转导、膜运输和细胞骨架动力学在内的基本细胞过程。PIP₃作为一种关键的脂质第二信使，主要通过招募含有普列克底物蛋白同源结构域的蛋白至质膜来启动下游生存和代谢级联反应。PIP₃信号受到两种主要类型的磷酸酶的严格负反馈调控：PTEN和SHIP。PTEN作为3-磷酸酶，将PIP₃去磷酸化回PIP₂，有效终止PI3K/Akt信号；而SHIP作为5-磷酸酶，水解D5位的磷酸基团生成具有独立生物活性的PI(3,4)P₂。编码SHIP1的INPP5D已被全基因组关联研究确定为晚发性AD风险位点，主要在微胶质细胞中表达并抑制TREM2-DAP12依赖的PI3K信号，表明AD中PIP₃失调源于多个在不同细胞区室中作用的非冗余磷酸酶。

3.2 IGF-1R通过PI3K依赖性神经酰胺激活启动TrkA/p75^NTR表型转换

基底前脑胆碱能神经元上TrkA和p75^NTR之间的表型失衡是AD病理学中的一个关键早期事件，会引发淀粉样蛋白生成和神经元死亡。p75^NTR上调激活神经酰胺，稳定BACE1以驱动Aβ产生，而伴随的TrkA缺失则解除对GSK-3β的抑制，促进tau蛋白过度磷酸化。实验研究表明，IGF-1R依赖的信号参与调控TrkA和p75^NTR的表达。热量限制可预防小鼠中TrkA向p75^NTR的受体表型转化，并恢复TrkA/p75^NTR的表达平衡。在人类神经母细胞瘤细胞系和原代神经元中进行的研究表明，IGF-1R在TrkA和p75^NTR上游发挥调节作用。IGF-1R下游的TrkA向p75^NTR转换需要IRS2和PI3K/PIP₃/Akt信号，并受PTEN和p44的调节。沉默IGF-1R基因表达可阻断这一整个级联反应，证实了IGF-1R的起始作用。

3.3 PI3K/PIP₃-Akt/GSK-3β信号与tau蛋白病变：IGF-1相关证据与背景

尽管热量限制已被报道可预防与年龄相关的TrkA向p75^NTR转换，但尚未确定这种效应是否直接由降低的IGF-1R活性或PIP₃产生所介导。IGF-1R信号的生理性降低可以减轻代谢负担并增强细胞应激抵抗力，但PI3K/Akt通路对于维持神经元稳态也至关重要，其显著减弱可能促进氧化应激、炎症反应和细胞凋亡。PI3K/Akt信号减弱可能解除Akt对GSK-3β的抑制，而大量证据表明过度激活的GSK-3β会促进tau蛋白的过度磷酸化，导致微管不稳定和神经变性。

3.4 PIP₂信号与神经元稳态：与AD中IGF-1R的潜在相关性

不同类型的磷脂酰肌醇之间的动态平衡对于维持细胞的正常生理功能至关重要，特别是在调节质膜界面的膜动力学和信号转导方面。PIP₂作为超越PIP₃惰性前体的重要信号分子，其重要性正逐渐被认识。磷脂酶C对PIP₂的水解生成三磷酸肌醇和二酰甘油，参与细胞内Ca²⁺释放和蛋白激酶C激活。解决AD需要整合分子生物学、药理学和临床医学的跨学科策略。

4. 通过IGF-1/PI3K/Akt轴调控PD发病中的α-突触核蛋白稳态和多巴胺能神经保护

PD是一种常见的退行性疾病，其特征是黑质多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白异常聚集形成路易小体。在PD的病理背景下，IGF-1通过激活IGF-1R/PI3K/Akt轴介导全面的神经保护作用。新兴证据表明，血清IGF-1水平可作为PD的潜在生物标志物，研究报告了IGF-1水平与疾病严重程度或认知状态之间的相关性。IGF-1的神经保护潜力通过IGF-1R/PI3K/Akt信号通路介导，该通路抑制凋亡级联反应并减少多巴胺能神经元死亡。此外，IGF-1信号可能通过Akt/mTOR轴调节毒素相关的自噬。

4.1 PD中IGF-1相关的PI3K/Akt信号与磷酸肌醇背景

IGF-1在细胞和动物PD模型中通过IGF-1R/PI3K/Akt信号显示出神经保护作用。该通路在临床前PD模型中支持神经元存活。当α-突触核蛋白在多巴胺能神经元中异常积累时，其与Akt信号通路的相互作用是上下文依赖的，高度依赖于病理阶段。一方面，α-突触核蛋白寡聚体可间接抑制PI3K/Akt通路的激活，降低Akt在Ser⁴⁷³位点的磷酸化水平，从而解除对促凋亡因子的抑制，降低神经元存活能力。另一方面，α-突触核蛋白过表达驱动mTORC1/S6K1依赖的IRS-1在Ser⁶³⁶位点的抑制性磷酸化，启动负反馈调节，最终导致PI3K/Akt通路上游信号逐渐减弱。

4.2 PD中的GSK-3β与α-突触核蛋白病变：通路层面证据

PI3K/Akt通路可通过Akt介导的Ser⁹位点磷酸化来调节GSK-3β。GSK-3β是介导α-突触核蛋白在Ser¹²⁹位点过度磷酸化的关键激酶之一。该位点的异常磷酸化增强了α-突触核蛋白的聚集能力，促进其从可溶性单体向不溶性纤维的转变，最终加速路易小体的形成。在6-OHDA大鼠模型中，IGF-1处理与Akt磷酸化增加、GSK-3β相关促死亡信号抑制以及黑质纹状体多巴胺能神经元保护相关。

4.3 PD中的IGF-1与自噬相关过程

在MPTP处理的小鼠和MPP⁺处理的SH-SY5Y细胞中，IGF-1预处理逆转了毒素相关的LC3-II升高和p62降低，并恢复了Akt/mTOR磷酸化。这些发现支持在测试的实验条件下抑制毒素相关的过度自噬，而非增强自噬通量。

5. MND发病机制中的IGF-1信号与Iba-1相关神经炎症背景

MND是一种好发于中老年人的进行性NDD。在ALS登记处施瓦本研究中，血清IGF-1浓度与ALS风险无显著关联，但较高的IGF-1浓度与ALS患者更有利的生存预后相关。近期研究揭示了Iba-1在神经炎症和MND病理过程中的关键作用。Iba-1是小胶质细胞和巨噬细胞的特异性标记蛋白，通过调节小胶质细胞的激活状态、形态变化和炎症因子释放在中枢固有免疫反应中发挥重要作用。研究表明，IGF-1对骨骼肌细胞发挥保护作用。肌肉特异性IGF-1表达已被证明可在SOD1^G93A ALS小鼠模型中保护运动神经元并延缓疾病进展。

6. 通过IGF-1/Akt轴调控HD中的突变亨廷顿蛋白毒性与线粒体功能障碍

HD是由HTT基因第一个外显子中CAG重复序列扩增引起的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。IGF-1/Akt通路通过激活Akt介导mHTT Ser⁴²¹的磷酸化，直接降低突变蛋白的毒性并抑制核内包涵体的形成。此外，IGF-1/Akt信号可显著改善HD相关的线粒体功能障碍，减少活性氧产生并恢复能量代谢稳态。动物实验证实，IGF-1可有效保护纹状体神经元并改善以兴奋性毒性为主的HD模型中的代谢异常。然而，该通路的保护作用具有明显的条件依赖性，在线粒体严重抑制的病理模型中甚至可能加剧损伤。外周IGF-1水平升高伴随认知加速下降的悖论反映了中枢与外周信号解耦、代偿性上调以及HTT与IGF-1双向调节等复杂关系，也给临床转化带来了重大挑战。

7. 文献检索策略

本文为叙述性综述而非系统性综述。为提高文献选择过程的再现性和透明度，修订稿报告了详细的PubMed检索策略、检索字段、筛选流程及引文列表。文献检索在PubMed中进行，检索日期为2026年9月20日，出版日期限定在2015年1月1日至2026年9月6日。各疾病特异性检索结果分别为：AD 304条记录，PD 109条，MND/ALS 50条，HD 24条，更广泛的NDD检索410条记录。经过去重和筛选，最终纳入159篇文章进行叙述性综合。

8. 结论

随着分子生物学和神经药理学的发展，IGF-1作为一种主要在细胞和动物模型中显示出神经保护作用的神经营养因子，推动了其在NDDs中的机制和转化研究。尽管关于IGF-1信号通路的研究报告逐年增加，但大部分研究成果仍停留在临床前研究阶段，疗效评估大多局限于动物模型，临床疗效尚未确立，需要进一步的转化验证。基于IGF-1的方法面临着脑部递送、最佳干预时机和长期安全性等转化挑战。本综述总结了IGF-1在主要NDDs中的报告作用和机制，创新性地按疾病类型对其分化的病理机制、信号通路和治疗策略进行了平行比较和梳理，为未来IGF-1信号通路的机制和转化研究提供了视角。