《International Journal of Molecular Sciences》：Prometheus’s Fire, Part III: The Forge of Hephaestus—Non-Pharmacological and Pharmacological Interventions Targeting Adipose Tissue Immunometabolism in Obesity
肥胖日益被公认为一种慢性免疫代谢疾病（chronic immunometabolic disease），其中受损的脂肪组织扩张能力（impaired adipose tissue expandability）促成了一个自我放大的炎症网络（self-amplifying inflammatory network），该网络跨越多个器官。作为"Prometheus's Fire"系列的第三部分及最终部分，这篇最新叙述性综述（state-of-the-art narrative review）探讨了生活方式干预（lifestyle interventions）、减重手术（bariatric surgery）和药物治疗（pharmacological therapies）如何破坏这一网络并支持免疫代谢稳态（immunometabolic homeostasis）的恢复。研究人员引入了治疗汇聚（therapeutic convergence）的概念，用以描述具有不同主要机制（primary mechanisms）的干预如何影响共同的过程，包括NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) 炎症小体活性、脂肪因子失调（adipokine dysregulation）、脂肪组织重塑（adipose tissue remodelling）、线粒体应激（mitochondrial stress）和器官间炎症信号（inter-organ inflammatory signalling）。随机对照试验（randomised controlled trials）、荟萃分析（meta-analyses）和机制研究的证据表明，这些干预在作用广度和深度上存在显著差异。减重手术、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂和双重GLP-1/葡萄糖依赖性胰岛素促多肽 (GIP) 受体激动剂（tirzepatide）对协调脂肪组织炎症、代谢功能障碍和器官间信号传导具有最一致的临床证据。其他干预似乎仅影响网络的更选定组成部分，因此可能作为互补（complementary）而非全面（comprehensive）的方法具有更大价值。这一观点还强调了依赖体重（body weight）作为主要治疗成功测量指标的一个局限性。尽管减重仍然是一个重要的临床目标，但它可能无法完全反映免疫代谢恢复的程度或持久性。因此，治疗汇聚框架提供了一种理解机制上不同的干预如何产生重叠的系统性益处的方法，并可能有助于识别能够更有效地恢复脂肪组织功能同时破坏维持代谢疾病的炎症过程的治疗策略。
1. 引言
肥胖日益被视为一种慢性免疫代谢疾病，其核心病理事件为进行性脂肪组织扩张能力受损，进而促进脂肪细胞应激、免疫细胞募集、线粒体和内质网功能障碍、NLRP3炎症小体激活及脂肪因子信号破坏。这些过程通过内分泌、代谢和炎症通信传播至肝脏、骨骼肌、胰岛β细胞、血管周围脂肪组织等器官，构成自我放大的代谢与炎症功能障碍网络。第三部分旨在检验该网络能否被治疗性减弱或中断。尽管生活方式干预、减重手术和药物治疗的主要机制各异，其下游效应却汇聚于部分重叠的生物学过程，包括NLRP3炎症小体活性减弱、脂肪因子平衡改善、线粒体功能恢复及器官间病理通信削弱。治疗汇聚概念强调，不同治疗入口可共享免疫代谢组分，而非孤立调控单一通路。
2. 文献检索与综述方法
研究在PubMed/MEDLINE和Scopus中检索2019年1月至2026年8月文献，重点纳入随机对照试验、心血管与肝脏结局试验、人体脂肪组织机制研究及高质量系统综述。本文采用主题整合而非系统综述方案，未遵循PRISMA方法学，依据与本文治疗汇聚框架的机制相关性和临床意义进行证据筛选。
3. 非药物干预
生活方式干预仍是肥胖治疗的基础，因其直接靶向前述生物学机制，而不仅降低体重。热量限制、地中海饮食、体力活动和减重手术虽机制多样，但共同抑制NLRP3炎症小体活性、恢复脂联素稳态、促进M1向M2巨噬细胞极化并改善线粒体功能。
3.1 饮食干预
3.1.1 热量限制
热量限制靶向脂肪组织慢性低度炎症的根本病理。在饮食诱导肥胖模型中，短期适度热量限制激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）→sirtuin 1 (SIRT1)→PPARγ coactivator 1α (PGC-1α)信号轴，减少活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成并降低白色脂肪组织和肝脏NF-κB水平。CALERIE 2期试验中，218名非肥胖成人接受24个月、约12%的平均热量限制，循环C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）降低约40%，肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor α, TNF-α）降低约50%，且未完全被减重程度解释，同时带来血压和血脂改善。但有进食障碍史者禁忌。
3.1.2 地中海饮食
地中海饮食无需大幅热量限制即可重新校准脂肪因子分泌轴。多酚类物质（白藜芦醇、槲皮素、羟基酪醇）激活SIRT1和AMPK，驱动脂联素基因表达并减少NF-κB依赖的瘦素分泌。橄榄油中的oleocanthal作为Toll-like receptor 4 (TLR4)/NF-κB天然抑制剂；可溶性纤维促进产短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）菌群，经G protein-coupled receptor 43 (GPR43)受体减弱NLRP3 priming并促进M1→M2极化；omega-3脂肪酸激活G protein-coupled receptor 120 (GPR120)受体，刺激resolvins和maresins合成，抑制caspase-1并减少interleukin-1β (IL-1β)和interleukin-18 (IL-18)产生。PREDIMED试验（7447人）和CORDIOPREV研究（1002例冠心病患者）证实其对hs-CRP、IL-6、TNF-α的降低及对内脏脂肪的改善作用优于低脂饮食。
3.2 体力活动：有氧运动与抗阻运动
运动通过多组织同时激活AMPK发挥免疫代谢调节作用。在脂肪细胞中抑制thioredoxin-interacting protein (TXNIP)-NLRP3偶联，在骨骼肌中改善线粒体质量控制，在巨噬细胞中通过PGC-1α促进M2极化。收缩肌释放的IL-6产生系统性抗炎效应。有氧运动增加皮下脂肪组织毛细血管密度（vascular endothelial growth factor, VEGF依赖），减少hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α)依赖的纤维化和NLRP3 priming；抗阻训练减少intramyocellular triglyceride (IMTG)和ceramide积累。网络荟萃分析显示联合训练在降低leptin和IL-6、升高脂联素方面效应最强，且即使无减重也能促使crown-like structures消退。
3.3 减重手术
减重手术是改变肥胖免疫代谢功能障碍的最全面干预之一。Roux-en-Y胃旁路术后2型糖尿病缓解可先于显著减重出现，提示肠-脑-脂肪轴早期重编程，涉及肠促胰素、胆汁酸和菌群变化。Palom?ki等证实其与人体脂肪组织中NLRP3-caspase-1轴在crown-like structures中的消退直接相关。Huang等荟萃分析（95项研究，6232例患者）证实RYGB和袖状胃切除术后leptin、TNF-α和IL-6显著降低，脂联素升高，效应涉及肠促胰素变化和肠道菌群及SCFA产生。
3.4 睡眠与昼夜节律
睡眠时间少于6小时在24-48小时内增加皮质醇和交感张力，驱动游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）释放并升高IL-6和TNF-α等NLRP3 priming信号。昼夜节律紊乱破坏NF-κB活性的生理性夜间抑制。Irwin等荟萃分析（72项研究，n>50,000）证实短睡眠与IL-6、TNF-α、hs-CRP升高及脂联素降低相关。分子机制涉及皮质醇介导的脂联素表达抑制、交感激活和FFA升高。CLOCK/BMAL1基因表达紊乱损害脂肪分解和脂肪因子分泌的昼夜节律调控。
3.5 生活方式干预的共同生物学目标
非药物干预汇聚于有限的保守生物学靶点：恢复AMPK活性、减弱NLRP3依赖的炎症小体激活、改变巨噬细胞炎症表型及改善脂联素信号。这种汇聚反映了有效生活方式干预减少脂肪毒性底物负担、恢复线粒体质量控制或改善脂肪组织血管供应的共同能力，这些是使NLRP3炎症小体恢复静息的上游条件。
4. 药物干预
药物部分纳入二甲双胍、SGLT2抑制剂、PPARγ激动剂、他汀、omega-3脂肪酸、DPP-4抑制剂和incretin-based治疗。入选基于对NLRP3炎症小体激活、NF-κB信号、脂肪因子平衡或巨噬细胞表型的机制或临床证据。奥利司他、纳曲酮-安非他酮和芬特明-托吡酯因缺乏充分证据被排除。
4.1 二甲双胍
二甲双胍激活脂肪细胞AMPK，抑制TXNIP表达，减少NLRP3组装触发因素，并通过改善线粒体效率减少ROS，削弱IL-1β和IL-18成熟。Zhao等荟萃分析（49项RCT）显示其显著降低TNF-α、IL-6、leptin和resistin，仅部分被体重和血糖变化解释。机制涉及线粒体complex I抑制激活AMPK，进而抑制mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1)信号、减少ROS生成，并经inhibitor of nuclear factor kappa B alpha (IκBα)依赖机制减弱NF-κB信号。
4.2 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
SGLT2抑制剂通过减少细胞内葡萄糖过载和促进轻度酮症改善线粒体能量效率。Wang等（34项RCT，6261人）荟萃分析显示其显著降低hs-CRP、IL-6、TNF-α和leptin，升高脂联素，仅部分由血糖和体重改善解释。β-羟基丁酸酯（β-hydroxybutyrate, β-HB）升高通过hydroxycarboxylic acid receptor 2 (HCAR2)信号传导并限制TXNIP解离抑制NLRP3。在巨噬细胞极化方面，ipragliflozin和empagliflozin减少M1-like/M2-like比值，减弱crown-like structures形成，但人体证据仍有限。
4.3 PPARγ激动剂（噻唑烷二酮类）
噻唑烷二酮类激活peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)，促进前脂肪细胞分化为更小、代谢能力更强的脂肪细胞，恢复脂肪组织增生能力，同时抑制NF-κB并减少TNF-α、IL-6和monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)，增加脂联素产生。然而，其强效脂联素升高和脂肪组织重塑与体重增加并存，可能反映脂质从内脏库向皮下组织重新分布。外周水肿和心血管安全性顾虑限制了其应用。
4.4 他汀类药物
他汀并非肥胖治疗药物，其作用主要在于调节器官间炎症信号。Jain和Ridker荟萃分析（30项试验，>10,000人）报告hs-CRP和IL-6显著降低，未被low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)降幅完全解释。机制包括减少Rho和Rac GTP酶异戊烯化，降低nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)氧化酶依赖的ROS；减少geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP)可用性，从而减弱NF-κB信号。
4.5 Omega-3脂肪酸
长链omega-3脂肪酸（eicosapentaenoic acid, EPA和docosahexaenoic acid, DHA）不仅抑制炎症信号，更促进炎症消退。作为resolvins、protectins和maresins的前体，这些介质积极促进组织恢复稳态。EPA和DHA激活GPR120，经β-arrestin 2信号减弱inhibitor of nuclear factor κB kinase subunit beta (IKKβ)和NF-κB激活。maresin 1抑制caspase-1激活；DHA作为neuroprotectin D1前体支持消退。2022-2024年证据提示效应大小取决于EPA-to-DHA组成及基线炎症状态。
4.6 DPP-4抑制剂
Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)抑制剂通过延长内源性GLP-1和GIP活性提供网络参与的有限示例。然而，SAVOR TIMI、TECOS和EXAMINE试验未显示广泛心血管获益，因其仅使内源性GLP-1升高约2-3倍，远低于药理剂量受体激动剂。脂肪组织是DPP-4重要来源，肥大的脂肪细胞分泌增加的DPP-4可作为促炎脂肪因子影响TLR4和NF-κB信号。Makdissi等荟萃分析（26项RCT，2748人）显示hs-CRP降低和脂联素升高，但效应弱于直接GLP-1受体激动。
4.7 GLP-1受体激动剂和双重GLP-1R/GIPR激动剂（替尔泊肽）
GLP-1受体激动剂是目前唯一具有稳健临床证据支持其跨越多个治疗节点效应的药物类别，作用超越减重，涵盖炎症小体活性、脂肪因子信号、脂肪组织重塑和器官间炎症通信。替尔泊肽通过GIPR和GLP-1R双重激活提供额外维度。
4.7.1 对脂肪组织的抗炎效应
GLP-1受体激动剂和替尔泊肽与hs-CRP、IL-6、TNF-α和leptin降低及脂联素升高相关。机制涉及GLP-1R信号影响NF-κB和NLRP3通路，cyclic adenosine monophosphate (cAMP)和protein kinase A (PKA)信号改变TXNIP活性，以及AMPK和自噬途径增强改善线粒体质量。GLP-1信号还可减少脂肪组织巨噬细胞浸润，减少crown-like structures。
4.7.2 GIPR介导的脂肪组织代谢效应
替尔泊肽的GIPR活性区别于单药治疗。GIPR表达于内脏和皮下脂肪组织，其激活影响脂质摄取、脂肪生成和脂肪因子分泌，并可能改善胰岛素信号、增加棕色脂肪组织产热（涉及sarco/endoplasmic reticulum Ca
2+-ATPase (SERCA)介导的钙循环）。白色脂肪组织中脂质周转变化可能减少ceramides和diacylglycerols积累。SURPASS-3 MRI显示替尔泊肽显著降低肝脏脂肪和内脏脂肪并改善肌肉组成。SURMOUNT 5显示其减重20.2%，优于semaglutide的13.7%。
4.7.3 超越脂肪组织：器官特异性和心脏代谢效应
利拉鲁肽在LEADER中显示降低主要不良心血管事件。Semaglutide的hs-CRP降低在调整减重后仍可检测到，并减少冠周脂肪衰减指数和心外膜脂肪体积。ESSENCE试验中semaglutide使62.9%的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）参与者实现MASH缓解；SYNERGY-NASH显示替尔泊肽在不同剂量下MASH缓解率为44%-62%。SELECT试验中semaglutide降低主要不良心血管事件20%。STEP-HFpEF显示其改善肥胖相关射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）症状和运动功能。涵盖16项RCT、6591名参与者的荟萃分析显示semaglutide显著改善β细胞功能（homeostatic model assessment of β-cell function, HOMA-B）。
4.7.4 替尔泊肽：整合代谢和炎症效应
SURPASS-CVOT显示心血管安全性，SUMMIT试验显示在HFpEF中的获益。替尔泊肽的重要性在于同时激活GIPR和GLP-1R影响广泛生物学过程。然而，必须区分关联与机制：某些获益可能继发于减重、血糖改善或底物可利用性变化。
4.8 药物干预的共同生物学目标
药物干预同样汇聚于NLRP3炎症小体活性、NF-κB信号、脂肪因子平衡、巨噬细胞表型、线粒体功能、脂肪组织纤维化和组织扩张性，但效应在幅度、特异性及对脂肪组织免疫代谢的影响范围上存在差异。
5. 药物与非药物干预的汇聚
两类干预均影响NLRP3炎症小体、NF-κB信号、脂肪因子平衡、巨噬细胞表型和线粒体质量控制。主要区别在于影响的程度、特异性和广度。生活方式干预减少上游代谢压力（底物过量、线粒体应激、脂肪细胞肥大），药物干预更直接选择分子节点。
比较性观点表明，治疗效力不依赖于单一通路完全抑制，而依赖于同时减弱多个相互强化过程。热量限制联合运动提供脂肪组织免疫代谢改善的最一致证据；减重手术产生最深刻持久的重塑；GLP-1受体激动剂和替尔泊肽显示最广泛的临床记录参与；DPP-4抑制剂代表更有限的肠促胰素介导参与。这一框架支持生活方式与药物干预的互补联合。
6. 局限性
本综述局限性包括：干预在机制、持续时间和人群方面差异大，直接比较困难；机制证据多来自实验或离体研究，临床研究依赖循环标志物，难以确定其反映脂肪组织局部变化的程度；减重相关效应与干预特异效应难以明确区分；实验模型向人体的转化存在不确定性；治疗汇聚概念应视为机制框架而非临床验证模型，同时靶向是否产生叠加临床效应仍属未知。
7. 综合结论与未来展望
Prometheus's Fire系列三部分构成了从早期事件到器官间传播再到治疗汇聚的连贯机制连续体。证据支持从以体重为中心向恢复脂肪组织免疫代谢质量的范式转变。若干问题仍未解决：识别免疫功能恢复的可靠生物标志物尚未验证；最佳治疗排序和组合不明；停药后改善的持久性未知。未来研究应优先采用纵向设计，整合分子和影像测量。替尔泊肽的双重激动为联合治疗设计提供了范例。疗效评估应超越体重和血糖，纳入脂联素-to-leptin比值、循环ceramides和影像derived指标等功能测量。最终，肥胖治疗应在减重与靶向网络调节之间寻求互补结合，而非二者择一。
