《International Journal of Molecular Sciences》：Endothelial Dysfunction in Psoriasis: A Comparative Analysis of Cutaneous, Inflammatory, and Metabolic Correlates
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银屑病与心血管疾病风险升高相关，其中内皮功能障碍、全身性炎症和胰岛素抵抗被认为相互交织作用。本研究评估了60例银屑病患者和30例年龄和性别匹配的健康对照者的内皮功能，并检验了其与疾病严重程度（PASI）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）和肿瘤坏死因子-α（TNF-
银屑病与心血管疾病风险升高相关，其中内皮功能障碍、全身性炎症和胰岛素抵抗被认为相互交织作用。本研究评估了60例银屑病患者和30例年龄和性别匹配的健康对照者的内皮功能，并检验了其与疾病严重程度（PASI）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的关系。内皮功能通过肱动脉血流介导的血管扩张（FMD）进行测量。与对照组相比，患者表现出显著降低的FMD，同时TNF-α、HOMA-IR、肾阻力指数、白蛋白-肌酐比值、体重指数和总胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低（所有p ≤ 0.002）。在患者组内，PASI与TNF-α和HOMA-IR呈强正相关，与FMD呈负相关，而TNF-α和肾阻力指数均与FMD呈负相关（所有p < 0.001）。在分别的多变量回归模型中，包含TNF-α和HOMA-IR的模型解释了FMD方差的略大比例（R2 = 0.72），高于包含PASI和HOMA-IR的模型（R2 = 0.70）；在两种模型中，HOMA-IR是最一致的关联预测因子，而PASI未达到显著性（标准化β = ?0.18，p = 0.08）。当所有三个预测因子同时进入模型时，PASI与TNF-α之间的强共线性（方差膨胀因子分别为4.8和4.5）妨碍了其效应的可靠分离，仅HOMA-IR和TNF-α保留显著性。这些关联在校正年龄、性别、BMI、收缩压和吸烟状态后仍然存在。这些发现表明，胰岛素抵抗是银屑病内皮功能障碍最强的独立相关因素，全身性炎症提供了额外的解释价值；然而，疾病严重程度与循环TNF-α之间的高度重叠妨碍了对各自效应的确定性分离，需要在更大队列中进行正式的中介分析。
银屑病血管病变研究：内皮功能障碍与炎症、代谢关联的系统解读
一、研究背景与科学问题
银屑病是一种以复发性鳞屑斑块为临床特征的慢性炎症性皮肤病，在欧美人群中约影响2%的人口，全球成人患病率介于1%至8.5%之间。随着对疾病认识的深入，“银屑病疾病”这一概念已获得广泛接受，因为该疾病不仅局限于皮肤和关节，还涵盖一系列心血管代谢合并症。银屑病患者的心血管并发症发生率和严重心脏事件风险均显著高于普通人群，即使校正传统危险因素后，其心血管死亡率仍高出57%。炎症与内皮功能障碍相互促进，这种双向关系被认为可加速动脉粥样硬化、产生亚临床器官损害，并最终表现为临床心血管疾病。
银屑病中大量炎症输入来源于Th1和Th17细胞活化，导致TNF-α、IL-6和IL-1β等循环介质水平升高。暴露于此环境中，内皮细胞转向活化状态，上调趋化性、促动脉粥样硬化和黏附分子。这一过程已被形式化为“银屑病进行曲”：全身性炎症驱动胰岛素抵抗，胰岛素抵抗损害内皮功能，继而动脉粥样硬化发生。胰岛素抵抗因此在该通路中占据核心位置，其不仅具有代谢作用，还作为血管活性激素刺激内皮一氧化氮合成并对血管壁发挥抗炎效应。直接组织证据显示，银屑病患者真皮内皮细胞中Akt磷酸化（完整胰岛素信号传导的读数）较健康皮肤降低，甚至在临床未受累皮肤和糖化血红蛋白完全正常的个体中同样存在，提示血管在系统代谢异常可检测之前就已发生局部胰岛素抵抗。
然而，皮肤疾病严重程度、全身性炎症和胰岛素抵抗三者中，何者与银屑病内皮损伤具有最强的独立关联，此前尚未得到充分阐明。本研究旨在通过测量银屑病患者和年龄性别匹配健康对照者的内皮功能，并将其与三个潜在贡献因素——皮肤疾病严重程度（PASI）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）和全身性炎症（TNF-α）相关联，以回答这一问题。
二、研究设计与关键方法
本研究于2019年至2026年间在罗马尼亚蒂米什瓦拉铁路临床医院开展，经伦理委员会批准（注册号140/July 2019），遵循赫尔辛基宣言原则。研究纳入60例慢性斑块型银屑病患者和30例年龄（5岁区间内）和性别频率匹配的健康对照者。患者年龄18–70岁，排除糖尿病、已确立的心血管或脑血管疾病、慢性肾脏病、活动性感染、恶性肿瘤、妊娠、接受系统或生物抗银屑病治疗者，以及合并银屑病关节炎者。约130例患者经过资格评估，最终60例入组。主要排除原因为合并糖尿病或已确立的心血管疾病。
所有临床评估、实验室采样和血管测量在同一研究访视中完成。银屑病严重程度由皮肤科医生在采血和血管评估前以PASI评分量化。空腹静脉血样本于07:30–09:00之间采集，血清TNF-α采用化学发光免疫分析（QuantiGlo ELISA Kit, R&D Systems）定量，空腹血糖采用己糖激酶法，血清胰岛素采用电化学发光免疫分析，HOMA-IR按空腹胰岛素（μIU/mL）×空腹血糖（mg/dL）/405计算。内皮功能采用高分辨率超声系统（Siemens Acuson X300，10 MHz线性探头）测量肱动脉FMD，以袖带放气后60秒动脉直径相对基线的百分比变化表示。肾阻力指数（RI）通过肾内动脉多普勒超声计算。所有血管测量由同一名经验丰富的血管超声技师完成，操作者对实验室结果不知情。统计分析采用Shapiro–Wilk检验评估正态性，组间差异用Mann–Whitney U检验，相关性用Spearman秩相关系数，独立关联因素用多元线性回归，以方差膨胀因子>4判定共线性，并以AIC辅助模型比较。
三、研究结果
3.1 患者与对照者的比较
银屑病患者与健康对照者在年龄、性别分布和吸烟状态方面无显著差异。患者中位病程15年，48例（80.0%）PASI ≥ 20，属重度疾病。与对照组相比，患者收缩压和舒张压显著升高，51例（85.0%）访视血压≥140/90 mmHg。患者TNF-α、HOMA-IR、肾阻力指数、尿白蛋白-肌酐比值、BMI和总胆固醇显著升高，而FMD和HDL-C显著降低（所有p ≤ 0.002）。
3.2 疾病严重程度、炎症、胰岛素抵抗与内皮功能的相关性
在银屑病组内，PASI与TNF-α呈强正相关（ρ = +0.887，p < 0.001），与HOMA-IR呈正相关（ρ = +0.567，p < 0.001），与FMD呈负相关（ρ = ?0.657，p < 0.001）。TNF-α与FMD负相关（ρ = ?0.672，p < 0.001），RI与FMD负相关（ρ = ?0.592，p < 0.001）。所有五个关联均高度显著。
3.3 研究变量的分布
Shapiro–Wilk检验显示PASI、FMD和RI显著偏离正态分布，而TNF-α和HOMA-IR呈正态分布。由于每个分析变量对中至少存在一个非正态分布变量，故采用Spearman秩相关系数作为主要关联度量。
3.4 内皮功能的独立关联因素
由于PASI与TNF-α强共线（ρ = 0.89），构建了三个模型进行比较。模型1（PASI + HOMA-IR）中，HOMA-IR为强独立关联因素（p < 0.001），PASI未达显著性（p = 0.083），模型解释FMD方差的70.2%。模型2（TNF-α + HOMA-IR）中，TNF-α（p = 0.007）和HOMA-IR（p < 0.001）均显著，解释方差比例更大。模型3（全部三个预测因子）中，TNF-α和HOMA-IR保持显著，PASI不显著且系数符号反转。AIC值分别为180.7、176.1和177.9，模型2与模型3相差1.8个单位，因此模型2作为更简约的设定被优先选择。在全部三个模型中，胰岛素抵抗始终是内皮功能受损的最强独立关联因素。
3.5 校正模型
在协变量中，仅收缩压与FMD显著相关（p < 0.001）。将HOMA-IR、TNF-α和PASI分别单独加入基础模型后，HOMA-IR在校正后仍保持强显著关联（p < 0.001；R2 = 0.740），TNF-α同样显著（p < 0.001；R2 = 0.676），而PASI仍不显著（p = 0.086；R2 = 0.600）。
四、讨论与结论
本研究显示银屑病患者内皮功能较健康对照显著受损，同时伴随更高的全身性炎症、胰岛素抵抗和肥胖程度。多变量分析中，HOMA-IR在所有模型设定中均为FMD的最强独立关联因素，TNF-α提供额外解释价值，而PASI在任何模型设定中均未达显著性。这些发现与银屑病血管生物学的当前认识一致：全身性炎症通过细胞因子介导的胰岛素信号干扰促进胰岛素抵抗，减少一氧化氮依赖性血管扩张，从而诱导内皮功能障碍。TNF-α作为银屑病的核心细胞因子，是主要的胰岛素拮抗剂，为观察到的炎症与代谢通路关联提供了机制联系。
分子基础上，Th1/Th17主导的细胞因子环境（主要由TNF-α、IL-17和IL-23驱动）延伸至皮肤以外产生全身性血管效应。TNF-α激活内皮细胞NF-κB信号，上调黏附分子并促进白细胞募集至血管壁，同时抑制eNOS表达和活性。在平行通路上，TNF-α通过IRS-1的丝氨酸磷酸化破坏胰岛素信号，抑制下游PI3K/Akt通路，进一步减少eNOS来源的一氧化氮生物利用度，形成炎症和代谢功能障碍共同侵蚀内皮稳态的自我强化循环。
回归分析提示，胰岛素抵抗是所有模型设定中最强且最一致的关联因素，而疾病严重程度和全身性炎症的贡献因强共线性无法可靠分离。PASI即使在TNF-α缺席的模型1中也未达显著性，提示既往报道的PASI–FMD关联可能部分或全部被未校正的代谢和炎症协变量所混淆。如果内皮功能障碍跟随全身性炎症和代谢负担而非皮肤受累程度，那么皮肤疾病轻微但TNF-α和胰岛素抵抗升高的患者可能比皮损广泛但全身环境静止者承担更高的血管风险。
本研究的局限性包括：横断面设计无法推断因果关系；单中心中等样本量限制普遍性和亚组效应的统计功效；PASI与TNF-α的强共线性妨碍各自贡献的可靠分离；HOMA-IR作为空腹替代指标主要反映肝脏敏感性，可能低估外周和血管胰岛素抵抗；TNF-α为单次空腹样本，残余变异性无法排除；血压为单次访视测量；BMI组间差异反映银屑病与肥胖的关联，但超重独立损害内皮功能，无法与银屑病本身效应完全分离；既往系统或生物治疗暴露及伴随局部治疗未系统记录；缺乏纵向随访。
结论：银屑病患者的肱动脉FMD较对照显著降低，但组间肥胖和血压的显著差异意味着该发现不能单独归因于银屑病。胰岛素抵抗和全身性炎症与内皮损伤的关联比皮肤疾病严重程度更密切，后者在校正后任何模型中均未保留显著性。需要开展具有正式中介分析的前瞻性研究以确立这些关联的方向和临床意义。
