《Biomolecules》：Deciphering the Immune–Bone Interaction Network in Diabetic Bone Fragility: Inflammatory Mechanisms and Precision Therapeutics
糖尿病可增加骨折风险并损害骨骼修复，即使骨矿物质密度正常或升高时亦然，这表明糖尿病骨脆性不能仅用骨量来解释。本综述探讨慢性代谢应激如何重塑免疫-骨微环境并扰乱骨重塑与再生。研究人员总结了将高血糖、晚期糖基化终产物- RAGE信号传导、氧化应激、线粒体功能障碍和细胞衰老与糖尿病骨生态位内持续性炎症激活联系起来的研究证据。重点强调巨噬细胞代谢重编程、过度的中性粒细胞胞外陷阱形成、Th1/Th17相关炎症以及调节性T细胞介导的消退功能受损。研究人员进一步讨论了这些免疫异常如何抑制成骨、增强破骨细胞信号传导并延迟从炎症到组织修复的转变。新兴治疗方法，包括巨噬细胞状态重塑、NETosis调节、恢复免疫消退、抗糖尿病药物指导的干预以及生物材料辅助的局部递送，已根据其机制原理和当前证据水平进行了批判性评估。通过区分由糖尿病骨研究支持的发现与从相关炎症模型推断的发现，本综述将糖尿病骨脆性呈现为一种免疫代谢性疾病，并强调分期特异性和精准治疗策略的机会。
1. 引言
糖尿病是一种主要代谢性疾病，伴随广泛的血管、神经、肾脏、眼部和骨骼并发症。尽管糖尿病骨病在历史上受到的关注少于其他糖尿病并发症，但临床和实验研究表明，糖尿病会增加骨折易感性、损害骨质量并延迟骨骼修复。与经典骨质疏松症不同，糖尿病骨脆性不能完全用骨矿物质密度降低来解释。1型糖尿病患者常表现为骨形成减少和骨量降低，而2型糖尿病患者尽管骨折风险较高，其骨矿物质密度可能正常甚至升高。骨密度与骨折易感性之间的这种明显不一致提示，糖尿病骨骼脆性反映了骨微结构、基质成分、材料性能、重塑动力学、细胞功能以及局部骨髓微环境的改变。
免疫系统与骨重塑和修复密切相关。在生理条件下，免疫细胞参与骨损伤的早期炎症阶段，协调血管生成和基质重塑，并调节间充质基质细胞、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的分化与活性。这种免疫-骨相互作用高度依赖于环境。短暂且良好控制的炎症是有效组织修复所必需的，而持续或未消退的炎症则使微环境向破骨细胞生成、成骨受损和再生缺陷转变。因此，骨免疫学领域为理解免疫失调如何促进骨骼疾病提供了重要框架。
在糖尿病中，这种免疫-骨调节网络被慢性代谢应激重塑。高血糖、晚期糖基化终产物（AGEs）、活性氧（ROS）、线粒体功能障碍和衰老相关炎症介质可改变免疫细胞的代谢、激活阈值、细胞因子产生和消退程序。因此，正常情况下短暂且具有修复性的免疫反应在骨髓微环境中可能变得延长、放大或难以消退。这种转变可促进破骨细胞生成信号、抑制成骨谱系功能、损害基质细胞支持，并延迟从炎症到再生的转变。因此，糖尿病骨脆性在一定程度上可以被理解为持续免疫代谢应激下免疫-骨耦联的失败（图1）。
在本综述中，研究人员总结了目前关于糖尿病与骨脆性关联的分子和免疫机制的认识。首先讨论了重塑糖尿病骨免疫生态位的代谢触发因素，包括AGEs、ROS、线粒体功能障碍、细胞衰老和炎症信号。然后研究了在糖尿病条件下先天性和适应性免疫细胞如何调节骨重塑，重点强调巨噬细胞功能障碍、过度的中性粒细胞胞外陷阱形成和T细胞亚群失衡。最后，强调了新兴的免疫调节和基于生物材料的治疗策略。所讨论的证据涵盖糖尿病性骨质疏松症和骨折愈合，以及骨缺损和牙周或牙槽骨再生模型。尽管这些疾病的解剖背景、生物力学环境和病理触发因素不同，但它们共享多种与糖尿病相关的免疫代谢紊乱，这些紊乱影响骨重塑和再生。因此，来自这些不同模型的发现被整合为互补的机制证据，而非视为完全可互换。
既往几篇综述相对独立地探讨了糖尿病性骨质疏松症、一般骨免疫学或糖尿病骨修复的生物材料策略。然而，这些领域往往被分开讨论，对于慢性代谢应激如何在不同的糖尿病背景和骨骼疾病阶段重塑免疫-骨相互作用的整合有限。因此，本综述采用免疫代谢框架来连接这些机制，区分T1DM和T2DM相关特征，并根据其证据基础和转化相关性批判性评估新兴治疗策略。
文献检索策略与证据综合
本叙述性综述基于对PubMed和Web of Science的定向文献检索，主要关注2015年以来发表的研究。检索词包括“diabetes”、“bone fragility”、“osteoporosis”、“fracture healing”、“osteoimmunology”、“macrophage”、“NETosis”、“T cell”和“periodontitis”的组合。优先考虑直接研究糖尿病骨骼疾病中免疫-骨相互作用的人类和实验研究。来自牙周或牙槽骨模型、高糖细胞系统和其他炎症性骨病的发现被纳入作为支持性机制证据，但不等同于来自糖尿病骨骼疾病的直接证据。
2. 重塑糖尿病骨免疫生态位的代谢触发因素
糖尿病骨脆性发生在慢性应激的代谢环境中。一些代谢触发因素，如慢性高血糖、AGE积累和氧化应激，与T1D和T2D均相关，而胰岛素/IGF-1缺乏更特征性地见于T1D，肥胖、胰岛素抵抗、骨髓脂肪化和硬化蛋白相关改变在T2D中更为突出。这些代谢异常可将骨髓微环境从再生生态位转变为低度炎症、成骨受损、破骨细胞信号增强和骨骼修复缺陷的状态。这些通路的相对贡献进一步受疾病持续时间和血糖控制的影响，这在T1DM和T2DM中均可改变高血糖相关氧化应激、AGE积累和炎症激活。
2.1 高血糖与AGE-RAGE信号
高血糖和AGE-RAGE信号是T1DM和T2DM的共同驱动因素。持续高血糖是糖尿病骨骼并发症的核心驱动因素。升高的葡萄糖促进蛋白质和脂质的非酶糖化，导致AGE在循环隔室和包括骨在内的长寿组织中积累。在骨骼中，AGEs可能通过两种互补机制导致脆性。首先，AGE介导的胶原交联可改变骨基质材料性能，降低韧性和增加骨折易感性。其次，AGEs可激活晚期糖基化终产物受体（RAGE），该受体由免疫细胞、基质细胞、内皮细胞和骨驻留细胞表达。
AGE-RAGE信号将全身代谢应激与局部炎症重塑联系起来。RAGE激活刺激NF-κB及相关通路，增加TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子。这些介质可促进破骨细胞生成信号、抑制成骨细胞分化，并维持骨髓微环境中的炎症激活。因此，AGEs不仅通过改变骨基质质量，还通过激活扰乱骨重塑的细胞炎症程序来损害糖尿病骨骼健康。
2.2 氧化应激、线粒体功能障碍与炎症信号
氧化应激是糖尿病破坏免疫-骨稳态的另一主要机制。高血糖增加线粒体ROS产生，并激活其他ROS生成系统，包括NADPH氧化酶。过量的ROS可损伤细胞大分子、损害线粒体功能，并激活NF-κB、MAPK和JAK/STAT等炎症通路。这些通路调节细胞因子产生、巨噬细胞极化、炎症小体激活和破骨细胞生成信号。
在骨骼细胞中，氧化应激可损害成骨细胞分化、减少基质产生、促进骨细胞功能障碍，并增强破骨细胞形成。因此，ROS和炎症细胞因子可能形成一个前馈循环，其中代谢应激、免疫激活和骨骼细胞功能障碍相互加强。这种循环在骨折愈合期间尤其有害，因为成功的修复需要从炎症到血管生成、成骨、骨痂形成和重塑的受控过渡。
2.3 细胞衰老、SASP与炎症老化
细胞衰老和SASP相关炎症在T2DM中更为突出，尤其是在衰老和肥胖相关代谢应激的背景下。细胞衰老为糖尿病、炎症和骨骼老化之间提供了额外联系。糖尿病与免疫细胞、内皮细胞、间充质基质细胞、成骨谱系细胞和骨细胞中的加速衰老相关。衰老细胞分泌炎症细胞因子、趋化因子、基质重塑酶和生长因子，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。在糖尿病骨中，富含SASP的环境可维持低度炎症、抑制成骨分化并削弱再生反应。
这一过程与炎症老化重叠，其中慢性低度炎症随衰老和代谢应激积累。糖尿病可能通过高血糖、AGE积累、ROS产生、线粒体功能障碍和免疫细胞衰老加速骨骼炎症老化。在治疗上，衰老形态调节、衰老细胞清除、抗氧化、线粒体保护或自噬增强策略可能有助于减少衰老相关炎症。然而，由于衰老也可能参与伤口愈合和组织重塑，未来的研究应确定哪些衰老细胞群体与糖尿病骨脆性最相关，以及何时衰老靶向干预是有益的。
2.4 免疫功能障碍与血管生成受损
免疫失调可能导致糖尿病骨修复中的血管生成受损。在糖尿病骨损伤模型中，骨髓来源巨噬细胞中的高血糖代谢记忆促进了持续促炎表型，并损害了BMSC成骨和HUVEC血管生成活性，支持了糖尿病骨骼修复中巨噬细胞-血管的直接联系。来自链脲佐菌素诱导的糖尿病伤口模型的补充证据表明，功能失调的VEGFR1+巨噬细胞增加IL-1β产生、减少VEGF-A表达并损害血管生成。尽管后者的发现来自伤口而非骨模型，但为巨噬细胞介导的糖尿病血管功能障碍提供了机制支持。总之，这些研究表明持续性巨噬细胞炎症可能导致血管生成缺陷，从而损害骨再生所需的血管支持。
3. 糖尿病骨脆性中的先天免疫重塑
炎症在骨骼生物学中并非一律有害。短暂且调节良好的炎症反应是正常骨折愈合和组织修复所必需的。然而，在糖尿病中，慢性代谢应激将这种反应转变为持续、未消退的炎症状态，损害骨重塑和再生。以下讨论的机制主要聚焦于这种适应不良形式的炎症。
先天免疫细胞是对代谢和组织应激最早的响应者之一，其功能状态强烈影响骨损伤是走向再生还是慢性炎症。在糖尿病骨病中，巨噬细胞和中性粒细胞持续暴露于高血糖、AGEs、氧化应激和炎症介质。这些信号可重塑先天免疫行为，导致过度炎症激活、消退缺陷、成骨受损和破骨细胞信号增强。巨噬细胞和中性粒细胞并非独立作用，而是可能形成相互连接的炎症回路，在糖尿病条件下放大组织损伤并延迟骨骼修复。
下文讨论的证据来自糖尿病骨质疏松症/骨丢失模型、牙周、牙槽骨和糖尿病骨折愈合或骨缺损模型。这些是相关但不同的病理背景，不等同对待。来自其他炎症性骨病（如类风湿关节炎或牙周炎）的发现主要用于提供机制背景，而非确立糖尿病骨骼疾病的因果关系。
3.1 巨噬细胞功能状态与代谢重编程
巨噬细胞是骨重塑和修复的核心调节者。在生理条件下，它们通过炎症和修复状态之间的动态转换参与碎片清除、血管生成、基质重塑和成骨分化。糖尿病破坏了这种时间平衡。在糖尿病牙周模型和高糖巨噬细胞模型中，高血糖、AGEs、ROS和炎症细胞因子已被证明可促进持续性炎症性巨噬细胞激活，同时限制修复性极化。巨噬细胞炎症激活和糖酵解代谢转变在T2DM中常见但通常更为显著，其中肥胖和胰岛素抵抗进一步放大低度炎症。在骨相关环境中，这些巨噬细胞来源的介质（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）可抑制成骨细胞分化并增强破骨细胞生成信号。
代谢重编程是指细胞代谢途径利用的持续性改变，包括糖酵解依赖性增加，这些改变在慢性高血糖下伴随并强化炎症性巨噬细胞状态。在高糖巨噬细胞系统中，增加的葡萄糖可利用性和摄取可促使巨噬细胞转向糖酵解炎症代谢。特别是，HIF-1α与增强的糖酵解和促炎巨噬细胞极化相关，而AMPK-mTORC1信号已被认为是调节巨噬细胞激活的代谢检查点。三羧酸循环中间产物（如琥珀酸）的积累与HIF-1α稳定化和增强的炎症信号相关，而衣康酸可能发挥反向调节作用。来自糖尿病骨骼模型的新兴证据支持这一代谢-炎症轴的潜在作用。在2型糖尿病骨折模型中，局部巨噬细胞中HIF-1α表达增加与糖酵解增强和M1样表型相关，伴有成骨和血管生成受损。其他糖尿病骨质疏松症文献提示AMPK活性降低、mTORC1信号增强和琥珀酸积累参与持续性巨噬细胞炎症。然而，对这些代谢检查点在糖尿病骨缺损中的系统性因果验证仍然有限。因此，HIF-1α、AMPK-mTORC1和TCA循环代谢物应被视为代谢应激与巨噬细胞功能障碍之间的候选机制联系，而非糖尿病骨病中完全确立的治疗靶点。
自噬受损、线粒体功能障碍、衰老和焦亡可能进一步放大巨噬细胞介导的骨骼炎症。在高血糖相关的骨或炎症模型中，mTOR激活和自噬流缺陷可促进受损线粒体积累和炎症信号。炎症小体激活和巨噬细胞焦亡可增加IL-1β释放，从而放大局部炎症并损害骨修复。总之，这些发现表明糖尿病巨噬细胞并非简单地沿线性M1/M2轴转变。相反，它们获得复杂且通常混合的转录和代谢程序，包括炎症、糖酵解、衰老和组织重塑特征，共同扰乱免疫-骨稳态。
3.2 中性粒细胞功能障碍与过度NETosis
中性粒细胞对于宿主防御和早期组织修复至关重要，但其活性必须受到严格调控。在正常骨损伤期间，中性粒细胞迅速浸润受损组织，清除病原体和碎片，并影响随后的巨噬细胞和基质细胞反应。在糖尿病相关炎症环境中，中性粒细胞通常被启动为过度炎症活性和消退缺陷，这可能有助于骨骼修复缺陷。
糖尿病中性粒细胞功能障碍的一个主要特征是过度的中性粒细胞胞外陷阱形成。NETs是由染色质、组蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶和其他颗粒蛋白组成的细胞外网状结构。在T1DM和T2DM中均报道了过度NET形成，表明存在共同的中性粒细胞异常，尽管在两种情况下将NETosis与骨骼修复受损直接联系的证据仍然有限。虽然NETs有助于捕获病原体，但过度或持续的NETosis可损害宿主组织并放大无菌性炎症。在高糖中性粒细胞系统和糖尿病炎症模型中，葡萄糖和氧化应激相关的NET形成与ROS产生、PKC相关信号和NADPH氧化酶激活有关。
在骨修复背景下，NETs可能通过多种机制损害再生。在高糖成骨细胞系统和糖尿病骨缺损模型中，NET积累与间充质基质细胞活力、迁移和成骨分化降低相关。然而，NETosis是否直接驱动修复受损需要进一步的因果验证。来自非糖尿病炎症和肥胖相关骨折模型的证据进一步表明，NET相关组蛋白和蛋白酶可损伤基质细胞并放大巨噬细胞或炎症小体信号。这些发现提示NETosis可能作为糖尿病代谢应激、先天免疫放大和成骨受损之间的桥梁。DNase I介导的NET降解和二甲双胍治疗在糖尿病骨缺损模型中显示出保护作用，而PAD4抑制仍是一种机制上合理但需在糖尿病骨折愈合或骨缺损修复中进一步验证的策略。
已在人体研究中调查了几种NET形成的循环生物标志物，包括MPO-DNA复合物、瓜氨酸化组蛋白H3和游离细胞DNA。在2型糖尿病患者中已报道这些标志物水平升高，并与血糖控制不良、全身低度炎症和血管并发症相关。例如，T2DM患者中较高的循环瓜氨酸化组蛋白H3和游离细胞DNA水平与促血栓状态和纤溶功能低下相关。然而，将这些NET相关生物标志物与糖尿病患者的骨折风险或骨愈合受损直接联系的证据仍然有限。大多数现有的人类数据来自糖尿病血管疾病或一般炎症状态的研究，而非骨骼结局。
3.3 提出的适应不良巨噬细胞-中性粒细胞炎症回路
巨噬细胞和中性粒细胞可能相互作用，在糖尿病骨病中维持未消退的炎症。在糖尿病大鼠骨缺损模型中，已证实高血糖环境促进中性粒细胞胞外陷阱形成增加，进而驱动巨噬细胞持续炎症激活并随后抑制成骨功能。其他炎症环境的研究进一步表明，NET相关DNA和组蛋白可通过包括TLR信号和NF-κB激活在内的通路促进巨噬细胞激活和M1极化。反过来，巨噬细胞来源的细胞因子和趋化因子可招募额外中性粒细胞、延长中性粒细胞激活并维持局部炎症压力。然而，这些相互作用是否在糖尿病骨骼组织中特别形成自我维持的巨噬细胞-中性粒细胞回路仍有待确定。
这种巨噬细胞-中性粒细胞回路在骨折愈合和骨缺损修复期间尤为重要，因为免疫激活的时间至关重要。短暂且受控的炎症阶段是成功再生所必需的，但延长的先天免疫激活可延迟骨痂形成、损害血管生成、抑制成骨细胞分化并增强破骨细胞生成信号。在糖尿病中，持续性代谢应激可能使这种平衡转向未消退的炎症，从而使先天免疫激活与骨骼再生脱耦联。
如果在糖尿病骨骼模型中得到验证，NET-巨噬细胞轴的协调靶向可能代表一种潜在有用的策略。促进促消退巨噬细胞状态可减少炎症细胞因子产生并支持成骨，而NET抑制可防止中性粒细胞介导的基质损伤和继发性巨噬细胞激活。将这些策略与抗氧化治疗、代谢调节或生物材料辅助的局部递送相结合，可进一步提高糖尿病骨生态位内的特异性。因此，调节先天免疫代表了恢复糖尿病骨骼修复和骨骼稳态的有前途方向。
4. 适应性免疫失衡与炎症性骨丢失
适应性免疫细胞提供调节性和效应性信号，在生理和病理条件下塑造骨重塑。在T1D中，自身免疫性T细胞失调是疾病发病机制的核心，并可能随胰岛素缺乏和骨形成减少共同促进骨骼效应。在T2D中，Th1/Th17偏斜和Treg介导的消退受损更多地在肥胖、胰岛素抵抗、高血糖和慢性低度炎症的背景下讨论。在适应性免疫细胞中，CD4+ T细胞亚群受到特别关注，因为它们调节巨噬细胞激活、破骨细胞生成、成骨细胞功能和免疫消退。重要的是，支持适应性免疫参与糖尿病骨骼疾病的证据是异质性的。IL-17相关炎症和Treg介导效应在糖尿病骨质疏松症或糖尿病相关骨丢失中的直接证据最强，而Th17驱动的糖尿病骨折愈合失败的因果证据仍然有限。来自类风湿关节炎、牙周病和其他炎症性骨病的机制证据主要用于提供背景，而非确立糖尿病的机制。
4.1 糖尿病骨炎症中的Th1和Th17偏斜
Th1细胞产生干扰素-γ和其他影响免疫细胞和骨驻留细胞的炎症介质。IFN-γ对骨的作用依赖于环境。尽管IFN-γ在某些条件下可直接抑制破骨细胞分化，但慢性Th1相关炎症可能放大TNF-α、IL-1β和RANKL依赖性破骨细胞生成。这种双重性强调了组织环境、时间和炎症强度在决定Th1反应对骨是保护性还是破坏性方面的重要性。
Th17细胞与病理性骨丢失的联系更为一致。来自类风湿关节炎和其他炎症性骨病的机制证据表明，IL-17可刺激基质细胞、成骨谱系细胞和免疫细胞产生RANKL和炎症细胞因子，从而促进破骨细胞形成和骨吸收。其在糖尿病骨中的净效应可能依赖于环境，需要进一步的因果研究。在糖尿病中，高血糖和炎症细胞因子可能有利于Th17分化并维持IL-17相关炎症回路。这些效应可能与巨噬细胞和中性粒细胞来源的介质协同作用，进一步放大糖尿病骨微环境中的破骨细胞生成信号。然而，IL-17在骨中的生物学仍然复杂，因为IL-17在某些再生环境中也可能支持成骨分化。因此，Th17细胞对糖尿病骨病的贡献可能取决于IL-17信号发生的更广泛炎症和代谢环境。
4.2 Treg介导的免疫消退丧失
调节性T细胞对于限制过度炎症和维持免疫稳态至关重要。在骨中，Tregs可通过接触依赖和可溶性机制抑制破骨细胞生成、限制效应T细胞活性并促进组织修复。例如，Tregs可通过CTLA-4依赖途径抑制破骨细胞前体分化，并通过产生IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子支持修复性微环境。Treg来源的细胞外囊泡也已被报道可促进巨噬细胞向修复表型极化，从而间接支持间充质基质细胞增殖和成骨分化。
Treg介导的消退受损已在T1DM和T2DM模型（共享）中报道，糖尿病骨质疏松症研究提供了支持证据。在糖尿病中，Treg数量或功能受损可能削弱免疫消退并允许持续性Th1/Th17激活、巨噬细胞炎症和破骨细胞生成信号。这种失衡与糖尿病骨脆性特别相关，因为有效的骨骼修复不仅需要炎症的启动，还需要其及时消退。当Treg介导的控制不足时，炎症阶段可能延长，抑制成骨并促进骨吸收。
骨质疏松和炎症性骨模型中的实验研究表明，增强Treg丰度或功能可改善骨骼结局，而糖尿病骨质疏松症模型的新兴证据为潜在的Treg介导机制提供了额外支持。值得注意的是，在2型糖尿病小鼠模型中，艾地骨化醇促进Treg分化并减轻骨丢失，而Treg耗竭部分消除了这些保护作用，支持Treg依赖机制。然而，Tregs的治疗性操作需要仔细考虑。全身性增强免疫调节可能损害宿主防御或抗肿瘤免疫，而局部或组织靶向方法可能为恢复糖尿病骨生态位内的免疫平衡提供更安全的方式。
4.3 其他适应性免疫贡献者：B细胞和树突状细胞
尽管T细胞是炎症性骨丢失中特征最明确的适应性免疫调节者，但B细胞和树突状细胞也可能促进免疫-骨串扰。B细胞可通过产生RANKL和炎症细胞因子影响破骨细胞生成，同时在某些条件下产生骨保护素。B细胞驱动机制是否实质性促进糖尿病骨脆性仍不太明确。将B细胞失调与糖尿病骨骼脆性直接联系的证据仍然稀少。
树突状细胞可能通过连接先天性和适应性免疫参与糖尿病骨炎症。作为抗原呈递细胞，树突状细胞调节T细胞激活和分化，从而间接影响Th1、Th17和Treg平衡。在炎症条件下，树突状细胞也可能通过RANKL相关通路促进破骨细胞生成或获得破骨细胞样特性。然而，与巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞相比，树突状细胞在糖尿病骨脆性中的具体作用仍未得到充分表征。
4.4 适应性免疫失衡作为糖尿病骨生态位的一部分
适应性免疫失衡应被理解为更广泛免疫代谢网络的一部分，而非孤立的淋巴细胞异常。高血糖、AGEs、ROS和SASP因子可激活先天免疫细胞，进而塑造T细胞分化和功能。Th1和Th17细胞放大炎症细胞因子产生和破骨细胞生成信号，而Treg活性受损限制免疫消退。B细胞和树突状细胞可能通过抗原呈递、细胞因子产生和RANKL依赖性效应进一步调节该网络。
这种适应性免疫失衡为糖尿病骨病为何同时涉及炎症性骨吸收增加和骨再生受损提供了一种解释。它还表明有效疗法可能需要超越直接靶向成骨细胞或破骨细胞。重新平衡适应性免疫，特别是限制致病性Th1/Th17活性同时恢复Treg介导的消退，可能有助于将糖尿病骨生态位从慢性炎症转向再生。这些观察结果提示，适应性免疫调节可能补充靶向巨噬细胞功能障碍、NETosis、氧化应激和细胞衰老的策略。然而，这种组合方法是否能改善糖尿病骨骼结局仍有待在疾病特异性模型中确定。
4.5 牙周和牙槽骨的特殊考虑
牙周和牙槽骨占据一个独特的微环境，与长骨等无菌骨骼部位有显著差异。与骨折愈合或全身骨重塑不同，牙槽骨持续暴露于口腔生物膜和微生物挑战，在咀嚼和牙齿相关机械负荷的影响下进行重塑，并受到牙周病原体驱动的复发性局部炎症影响。
糖尿病牙周组织的单细胞RNA测序揭示了IL-17A+ γδ T细胞的扩增、调节性T细胞（Tregs）的丧失以及中性粒细胞向促炎表型的极化，人类糖尿病牙周标本中也有平行发现。在糖尿病牙周炎小鼠模型中，高血糖诱导的NETs在牙周组织中积累并驱动巨噬细胞向促炎表型，伴有JAK-2和STAT-3信号下调。这些协调转变——持续性促炎巨噬细胞活性、过度NETosis和Th17/Treg失衡——共同增加RANKL介导的破骨细胞生成并损害局部成骨反应，导致牙槽骨丢失加速。虽然一些免疫代谢通路与全身性糖尿病骨脆性中涉及的通路重叠，但牙周持续的微生物驱动和独特的生物力学环境意味着牙周骨丢失不能被视为糖尿病骨质疏松症或长骨修复受损的直接替代。
然而，糖尿病牙周炎研究为代谢应激如何重塑免疫-骨相互作用提供了有价值的机制见解。在考虑全身性糖尿病骨骼疾病的治疗策略时，应在其特定解剖和微生物背景下解释这些模型的发现。
5. 糖尿病骨免疫生态位的治疗调节
将糖尿病骨脆性视为免疫代谢性骨骼疾病为治疗干预提供了新机会。传统策略主要集中在血糖控制、抗吸收治疗、合成代谢治疗或骨代谢的一般支持。尽管这些方法仍然重要，但它们可能无法完全纠正损害糖尿病骨质量和延迟骨骼修复的持续性炎症生态位。由于糖尿病骨病涉及巨噬细胞功能障碍、过度NETosis、适应性免疫失衡、氧化应激和细胞衰老，恢复免疫-骨稳态的疗法可能提供互补益处。根据当前证据，机制被标记为共享或优先与T1DM或T2DM相关；许多通路在两者中均运作但相对贡献不同（表1）。
理想的治疗策略不应简单地全局抑制炎症。早期炎症反应是宿主防御和组织修复所必需的，而延长或未消退的炎症则损害成骨并促进骨吸收。因此，治疗目标应是免疫再平衡：限制慢性炎症放大，同时保留或恢复再生性免疫功能（图2）。下文讨论的主要治疗策略总结于图3。
5.1 糖尿病骨修复中的巨噬细胞导向干预
巨噬细胞是有吸引力的治疗靶点，因为它们整合了骨生态位内的代谢、炎症和再生信号。在糖尿病中，持续性高血糖、AGEs和氧化应激有利于炎症性巨噬细胞激活并抑制修复表型。促进向促消退和成骨支持性巨噬细胞状态的转变可能有助于恢复糖尿病骨修复。
已探索了几种调节糖尿病骨再生中巨噬细胞行为的策略。骨诱导分子、小分子和纳米材料系统可减少炎症信号、促进修复性极化并支持成骨分化。然而，传统的M1/M2框架可能不足以捕捉糖尿病组织中巨噬细胞的复杂性。糖尿病巨噬细胞可能显示混合的炎症、糖酵解、衰老和组织重塑程序。未来方法不应主要将治疗目标定义为从炎症性“M1”向修复性“M2”巨噬细胞的转化，而应旨在恢复巨噬细胞可塑性并支持不同转录和代谢状态之间的适当转变——从早期炎症激活到消退和再生程序。
5.2 靶向NETosis以保护成骨细胞
过度NET形成已成为将糖尿病炎症与骨再生受损联系起来的一种潜在机制。NETs可损伤间充质基质细胞、抑制迁移、抑制成骨分化并放大巨噬细胞炎症激活。因此，靶向NETosis可能有助于中断糖尿病骨病中适应不良的中性粒细胞-巨噬细胞回路。
PAD4是NET形成的关键调节因子，因为它介导组蛋白瓜氨酸化和染色质去浓缩。在糖尿病骨缺损模型和高糖成骨细胞系统中，NET积累已被证明可抑制成骨，而DNase I介导的NET降解或二甲双胍治疗减轻了NET相关的骨再生损伤。这些发现支持NET调节作为糖尿病骨修复的潜在治疗方向。PAD4抑制在机制上也具有吸引力，因为它靶向NET形成的上游步骤，尽管其在糖尿病骨折愈合或骨缺损修复中的疗效仍有待直接验证。由于NETs也参与宿主防御，未来的NET靶向策略应旨在阶段限制或局部限制性调节，而非持续的广泛抑制。
5.3 恢复免疫消退和减少炎症老化
适应性免疫失衡是糖尿病骨脆性的另一个治疗机会。Treg功能降低和Th1/Th17相关炎症增加可能延长炎症性骨吸收并损害再生。恢复Treg介导的免疫消退可抑制过度炎症，同时支持修复性巨噬细胞极化和成骨分化。潜在策略包括基于细胞因子的调节、T细胞分化的代谢调节、Treg来源的细胞外囊泡以及Treg支持因子的局部递送。
糖尿病骨脆性也与炎症老化重叠。高血糖、AGEs、氧化应激、线粒体功能障碍和衰老相关炎症信号可维持慢性非再生微环境。抑制有害SASP因子的衰老形态调节策略、清除选定衰老细胞的衰老细胞清除方法、抗氧化干预、线粒体保护和自噬增强可能有助于减少这种炎症负担。这些方法需要仔细优化，因为免疫激活和衰老也可能参与宿主防御、伤口愈合和组织重塑。因此，抗炎症老化治疗的时机、剂量和组织特异性将是关键。
5.4 生物材料辅助的局部免疫调节与精准治疗
生物材料辅助的局部递送已成为糖尿病骨再生的主要策略，因为骨骼缺损需要结构重建和微环境调节。在糖尿病骨折、骨缺损、种植体界面和牙周骨病变中，水凝胶、支架、纳米颗粒和细胞外囊泡启发的系统可设计为在患病骨生态位内直接释放免疫调节、抗氧化、血管生成或成骨信号。这种局部方法特别适合以阶段依赖方式协调炎症、血管修复、成骨祖细胞招募、基质形成和重塑。
跨不同糖尿病骨缺损和牙周或牙槽骨再生模型的研究说明了如何针对特定骨骼环境定制局部免疫调节。然而，考虑到牙槽骨持续的微生物挑战和独特的生物力学环境，牙周模型的发现外推至无菌长骨缺损时应谨慎解释。对于巨噬细胞主导的炎症，已设计水凝胶和支架来减轻氧化应激并促进促消退巨噬细胞表型。一种响应糖尿病微环境线索的双逻辑水凝胶被报道可在糖尿病骨缺损模型中调节巨噬细胞极化和增强成骨。类似地，负载表没食子儿茶素没食子酸酯的葡萄糖和过氧化氢响应性硼硅酸盐玻璃支架通过减少炎症性巨噬细胞激活、恢复自噬相关调节和改善成骨反应促进糖尿病牙槽骨再生。含二甲双胍的免疫调节贴片也主要在糖尿病牙周再生模型中进行了研究。
中性粒细胞相关机制为局部免疫调节提供了互补靶点。尽管该领域不如巨噬细胞中心生物材料发达，但近期研究已开始将中性粒细胞来源的介质与糖尿病骨再生受损联系起来。例如，DNase I介导的NET清除和二甲双胍治疗被报道可减轻糖尿病骨缺损模型中NET相关的成骨抑制。最近，一种中性粒细胞Pad4来源的代谢物4-胍基丁酸被鉴定为高血糖条件下成骨活性的抑制剂，而设计用于捕获该代谢物的肽水凝胶恢复了高血糖动物模型中的碱性磷酸酶活性、成骨基因表达和骨再生。这些研究表明，中性粒细胞靶向生物材料在围绕明确致病介质或特定修复阶段设计时可能最有效。
适应性免疫调节是局部免疫调节的另一个潜在方向，尽管糖尿病骨再生中的直接证据仍然有限。局部给予调节性T细胞已被证明可通过抑制过度炎症反应和促进更具修复性的单核细胞/巨噬细胞环境来增强实验性骨和软组织损伤模型中的组织愈合。Treg来源的细胞外囊泡也已被报道可在骨折修复期间促进巨噬细胞极化和成骨分化。B细胞也可能代表一个未被充分探索的靶点，因为其骨重塑效应因亚群和激活状态而异。产生RANKL的B细胞可促进破骨细胞生成，而产生OPG或IL-10的调节性B细胞可抑制骨吸收并支持免疫消退。鉴于B细胞导向疗法的快速发展，未来的研究应确定特定B细胞亚群是否促进糖尿病骨脆性，以及B细胞调节是否可与骨再生策略整合。
其他策略靶向糖尿病骨微环境的氧化、炎症小体相关和代谢特征。含聚多巴胺的水凝胶和支架可提供抗氧化和抗炎作用，而气体递质系统，如硫化氢释放水凝胶，已被用于逆转高血糖炎症微环境并促进间充质基质细胞招募、血管生成和成骨。响应葡萄糖波动的递送工程化细胞外囊泡或外泌体的水凝胶也已被报道可激活自噬、减少氧化应激并纠正糖尿病代谢不稳定引起的免疫-代谢异常。
抗糖尿病药物也应被视为糖尿病骨骼结局的临床相关调节因子。二甲双胍在实验模型中显示出免疫调节作用，包括减少巨噬细胞炎症激活和NET相关的成骨损伤。GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂也可能影响代谢性炎症，尽管其对糖尿病骨修复的免疫介导效应仍不明确。胰岛素对免疫细胞代谢具有广泛且依赖环境的影响，但其骨骼关联受到糖尿病严重程度、并发症和低血糖相关跌倒的强烈混杂。相比之下，噻唑烷二类 illustrate 抗炎代谢药物仍可能具有不良骨骼效应，因为PPARγ激活促进骨髓脂肪生成并抑制成骨细胞生成。
主要抗糖尿病药物类别对骨矿物质密度和骨折风险影响的比较总结见Wikarek等人。然而，这些药物是否通过免疫介导机制影响糖尿病骨脆性仍不太明确。临床前证据表明二甲双胍可减弱NETosis并支持巨噬细胞消退，而GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和噻唑烷二类在糖尿病骨生态位中的免疫效应数据仍然有限，且主要从其他炎症环境外推。将这些药物与糖尿病骨病患者的免疫细胞表型或NET相关生物标志物直接联系的人类证据目前缺乏。尽管取得了有希望的进展，但大多数用于糖尿病骨再生的生物材料辅助免疫调节策略仍处于临床前阶段。当前证据主要来自高糖细胞系统、糖尿病啮齿动物骨缺损模型以及选定的大动物口腔或颅面骨再生模型。临床转化将需要更严格的生物安全性、生物降解、制造可重复性、感染风险、剂量、释放动力学和长期骨骼结局验证。因此，这些方法目前应被视为机制指导的临床前策略，而非确立的临床疗法（表2）。
目前，针对巨噬细胞状态、NET靶向治疗或适应性免疫调节的干预直接临床证据仍然有限。相比之下，临床上使用的抗糖尿病药物提供了免疫代谢调节与骨骼结局之间的初始转化联系，尽管其免疫介导的糖尿病骨修复效应需要进一步验证。
6. 讨论
糖尿病骨脆性越来越被认为是免疫代谢生态位重塑的结果，而非简单的骨量减少。慢性高血糖、AGE积累、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞衰老、血管损伤和免疫失调共同扰乱骨重塑和修复。这一框架有助于解释为什么糖尿病患者，尤其是T2D患者，即使骨矿物质密度保留或升高，骨折风险增加和骨骼愈合延迟。本综述综合的证据来自异质性骨骼模型，这些模型在解剖位置、生物力学环境、微生物暴露和损伤类型上有所不同。因此，这些模型在糖尿病骨修复更广泛框架内被作为机制和治疗见解的互补来源讨论。
几个关键问题仍未解决。首先，糖尿病骨修复期间免疫重塑的时间序列需要进一步澄清。成功的骨愈合依赖于从早期炎症到免疫消退、血管生成、成骨、骨痂形成和重塑的协调过渡。在糖尿病中，这种过渡似乎被延迟或破坏，但巨噬细胞、中性粒细胞、NETs、T细胞亚群、基质细胞和血管细胞的阶段特异性作用仍不完全明确。使用糖尿病骨折和骨缺损模型的纵向研究对于确定免疫调节最有益的时间至关重要。
其次，需要更强的人类证据将这些机制与临床结局联系起来。本综述讨论的许多通路主要得到糖尿病动物模型、高糖细胞系统或基于生物材料的骨缺损模型的支持，而患者的直接证据仍然有限。未来的研究应整合人类骨骼标本、影像学发现、循环免疫谱、骨转换标志物、代谢状态、药物暴露和骨折或愈合结局。AGE相关标志物、血清硬化蛋白和低骨转换谱已在临床研究中与糖尿病骨骼脆性相关，但其预测骨折风险或延迟修复的能力仍不完全明确。相比之下，NET相关标志物、炎症细胞因子和Th17/Treg失衡具有机制相关性，但仍需在糖尿病骨折或骨愈合队列中直接验证。将这些生物标志物与影像学和临床风险因素相结合可能有助于定义未来精准治疗的患者亚组。
第三，精准治疗将需要更好的患者分层和机制指导干预。糖尿病患者在糖尿病类型、病程、血糖控制、肥胖、血管并发症、肾功能、炎症负担和药物暴露方面存在差异。这些差异可能决定骨脆性是否主要由巨噬细胞炎症、过度NETosis、免疫消退受损、氧化应激、衰老、血管功能不全或成骨失败驱动。AGEs、硬化蛋白、炎症细胞因子、NET相关标志物、Th17/Treg平衡和骨转换标志物等生物标志物可能有助于定义临床相关的免疫-骨表型。
在治疗上，未来的策略应超越孤立的抗吸收或合成代谢方法，转向整合的免疫-骨重塑。抗糖尿病药物、抗骨质疏松药物、衰老靶向干预、抗氧化或线粒体治疗以及生物材料辅助的局部递送可能各自靶向糖尿病骨生态位的不同组成部分。然而，大多数新兴的免疫调节和基于生物材料的策略仍处于临床前阶段。其临床转化将需要验证安全性、剂量、释放动力学、感染风险、制造可行性和长期骨骼结局。
7. 结论
糖尿病骨脆性源于代谢应激、免疫失调、细胞衰老、血管损伤和骨重塑缺陷的自我强化网络。通过免疫代谢生态位重塑的视角看待这种情况，为理解糖尿病中骨质量受损和修复延迟提供了统一框架。未来的进展将依赖于结合机制研究、人类免疫分析、基于生物标志物的分层和精准治疗策略，以恢复免疫-骨稳态并减少糖尿病患者的骨骼并发症。
