《Cancers》：The Optimal Biological Therapy for Conversion in Patients with RAS-Wild-Type Colorectal Cancer and Unresectable Liver Metastases
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背景/目的： 手术切除是不可切除的肝局限转移性结直肠癌（mCRC）的治疗目标。抗血管内皮生长因子（VEGF）和抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体对RAS野生型mCRC有效，但用于转化治疗时哪种选择更优尚不明确。研究人员比较了两者作为一线治疗的疗效和耐受性。方法
背景/目的： 手术切除是不可切除的肝局限转移性结直肠癌（mCRC）的治疗目标。抗血管内皮生长因子（VEGF）和抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体对RAS野生型mCRC有效，但用于转化治疗时哪种选择更优尚不明确。研究人员比较了两者作为一线治疗的疗效和耐受性。方法： 在这项前瞻性、单中心队列研究中，RAS野生型mCRC伴不可切除肝转移的患者接受西妥昔单抗或帕尼单抗（抗EGFR）或贝伐珠单抗（抗VEGF）联合FOLFOX或FOLFIRI方案治疗。研究人员采用经基线协变量校正的Cox回归，比较了总缓解率（ORR）、缓解深度（DoR）、切除率（RR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒性。结果： 101例患者中，51例接受抗EGFR治疗，50例接受贝伐珠单抗治疗。抗EGFR治疗获得了更高的ORR（70.6% vs. 50.0%；p = 0.034）、更深的缓解（47.2% vs. 33.7%；p = 0.004）和更高的RR（66.7% vs. 46.0%；p = 0.036）。中位PFS更长（12.1 vs. 8.5个月；校正HR 0.48，95% CI 0.29–0.78；p = 0.003），而中位OS无显著差异（30.4 vs. 25.5个月；p = 0.382）。3/4级毒性相似（35.3% vs. 22.0%；p = 0.187）。结论： 抗EGFR治疗与更高的缓解率和切除率以及更长的PFS相关，在以转化为目标时可以考虑使用；这些单中心、非随机研究结果需要在随机研究中得到证实。
论文解读
一、研究背景与目的
结直肠癌是全球最常见和最致命的恶性肿瘤之一，2022年新发病例超过190万，死亡超过90万例。约50%的患者在病程中诊断为转移性结直肠癌（mCRC），其5年总生存率约为14%，预后较差。对于寡转移患者，将转移灶手术整合到治疗方案中可进一步改善预后，尤其当转移局限于肝脏和/或肺部时。已有研究表明，不可切除的结直肠癌肝转移（CRLM）患者在接受全身治疗使肿瘤缩小从而实现切除后，其预后优于仅接受全身治疗的患者。与以姑息为目标的广泛转移性mCRC不同，在不可切除的肝局限或肺局限性疾病中，治疗目标是治愈性的，旨在实现转化和切除。因此，一线治疗的任务是通过肿瘤缩小来实现手术切除。
在RAS野生型（未检测到KRAS和NRAS基因突变）的不可切除CRLM患者亚群中，抗EGFR（西妥昔单抗或帕尼单抗）和抗VEGF（贝伐珠单抗）治疗均可应用，但哪种生物治疗更优尚不明确。现有随机试验的结果异质性较大且相互矛盾，这些试验纳入了具有不同预后和预测特征的患者，缺乏明确的不可切除性标准，采用了不同的方法学，且未报告长期结局。本研究旨在探讨在初始不适合切除的RAS野生型CRLM患者中，抗VEGF或抗EGFR治疗联合双药化疗作为一线治疗，哪种方案更有效且耐受性更好。
二、研究设计与方法
这是一项在塞尔维亚尼什大学临床中心开展的前瞻性、单中心队列研究，于2020年6月至2022年1月期间纳入RAS野生型、不可切除CRLM患者。患者以交替方式（非随机分配）分入贝伐珠单抗组或抗EGFR治疗组。抗EGFR药物（西妥昔单抗或帕尼单抗）根据治疗时的可及性选择，化疗骨架（FOLFOX4或FOLFIRI）根据患者特征和医生偏好选择。肿瘤标本的分子遗传学检测在尼什医学院医学遗传学实验室集中进行，使用Amoy Dx KRAS/NRAS突变检测试剂盒。转移灶的可切除性由两名独立且有经验的肝胆外科医生在治疗开始时及每四个周期生物化疗后进行评估。主要终点为总缓解率（ORR），次要终点为切除率（RR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗相关不良事件。统计分析使用SPSS 25版和Python完成，采用Kaplan-Meier法、log-rank检验和Cox比例风险回归，中位随访时间采用反向Kaplan-Meier（Schemper-Smith）法估算，为59.4个月。
三、研究结果
3.1 治疗组特征： 两组在性别、年龄、ECOG体能状态、合并症、肝转移数量、靶病灶直径总和、转移大小、同时性与异时性转移、其他器官受累及术前治疗周期数方面均衡良好。但肿瘤原发部位（左侧vs.右侧；p = 0.002）和化疗骨架（p < 0.001）存在显著差异。
3.2 治疗反应与肝切除： 抗EGFR组获得了显著更高的客观缓解率（ORR：70.6% vs. 50.0%；p = 0.034）和更深的缓解深度（DoR：47.20 ± 22.79% vs. 33.67 ± 25.27%；p = 0.004），而疾病控制率（DCR）无显著差异（80.4% vs. 66.0%；p = 0.102）。抗EGFR组的切除率也显著更高（66.7% vs. 46.0%；p = 0.036）。
3.3 切除质量与手术患者的生存： 57例接受肝切除的患者中，R0切除45例（78.9%），R1切除12例（21.1%），两组R1率无差异（20.6% vs. 21.7%；p = 1.00）。R0与R1切除患者的中位PFS（12.0 vs. 18.1个月；HR 0.66；p = 0.236）和中位OS（37.1 vs. 38.5个月；HR 0.91；p = 0.806）均无显著差异。在手术患者中，抗EGFR治疗显示PFS更长的趋势（14.4 vs. 11.0个月；HR 0.59；p = 0.065），OS相似（37.1 vs. 39.7个月；HR 1.06；p = 0.850）。切除后，抗EGFR组79.4%的患者出现进展或复发，而贝伐珠单抗组全部23例患者均出现（p = 0.034）。
3.4 生存分析： 抗EGFR组的中位PFS显著长于贝伐珠单抗组（12.1个月，95% CI 10.1–15.4，vs. 8.5个月，95% CI 7.7–10.5；log-rank p = 0.016）。12个月PFS率分别为51.9%和28.8%。中位OS为30.4个月（95% CI 22.1–38.5）对比25.5个月（95% CI 19.5–32.0），差异无统计学意义（log-rank p = 0.382）。
3.5 Cox比例风险模型： 抗EGFR治疗在未校正模型中与较低的进展或死亡风险相关（HR 0.60，95% CI 0.39–0.91；p = 0.017），经九项基线协变量全面校正后仍持续（HR 0.48，95% CI 0.29–0.78；p = 0.003）。OS的未校正HR为0.81（95% CI 0.50–1.30；p = 0.380），全面校正后HR为0.64（95% CI 0.36–1.16；p = 0.141），显示有利于抗EGFR治疗的趋势但未达到统计学显著性。PFS的比例风险假设未完全满足（p = 0.026）。
3.6 多变量Cox分析中的预后因素： 五个或以上肝转移与较差的PFS显著相关（HR 1.72，95% CI 1.03–2.88），大于5 cm的转移灶与较短的OS独立相关（HR 1.85，95% CI 1.03–3.33）。仅限左半结肠肿瘤的敏感性分析中，抗EGFR治疗的PFS优势持续存在（校正HR 0.53，95% CI 0.30–0.94；p = 0.031）。
3.7 西妥昔单抗与帕尼单抗的比较： 两药在ORR（71.4% vs. 69.6%；p = 1.000）、DCR（78.6% vs. 82.6%；p = 1.000）和切除率（60.7% vs. 73.9%；p = 0.381）方面相当。帕尼单抗的中位PFS数值上更长（12.9 vs. 12.1个月），未校正差异显著（HR 0.48，95% CI 0.24–0.97；p = 0.037），但经化疗骨架校正后不再显著（HR 0.56，95% CI 0.21–1.53）。
3.8 不良事件： 抗EGFR组的任意级别不良事件发生率更高（92.2% vs. 70.0%；p = 0.005），但3/4级不良事件无显著差异（35.3% vs. 22.0%；p = 0.187）。抗EGFR组以皮疹（86.3% vs. 2.0%；p < 0.001）和腹泻（35.3% vs. 10.0%；p = 0.004）为主，贝伐珠单抗组以高血压（38.0% vs. 0%；p < 0.001）、多发性神经病变（20.0% vs. 2.0%；p = 0.004）和血栓事件（12.0% vs. 2.0%；p = 0.060）为主。
四、讨论与结论
研究结果显示，在以转化为目标的RAS野生型CRLM患者中，抗EGFR治疗联合化疗与更高的缓解率、更深的肿瘤缩小、更高的切除率和更长的PFS相关，OS无显著差异，3/4级不良事件率相似。结果模式具有生物学合理性：当治疗目标是转化时，肿瘤缩小的速度和深度是决定手术是否可行的主要因素，而抗EGFR抗体已知可在RAS野生型疾病中产生早期和深度缓解。肿瘤原发部位是本研究队列中最明显的混杂因素，90.2%的抗EGFR组患者为左半肿瘤，而贝伐珠单抗组为64.0%，但多变量校正后抗EGFR治疗的PFS获益仍然存在。与ATOM试验和CAIRO5试验的结果相比，本研究在可切除性评估时间、患者选择标准等方面存在差异，可能解释了部分结果差异。研究的局限性包括单中心设计、样本量有限、非随机分配、两组在肿瘤部位和化疗骨架方面的不均衡、BRAF/MSI/HER2状态缺失以及未收集后续治疗线数据。研究优势包括前瞻性设计、集中RAS检测、两名独立肝胆外科医生每四周期重复评估可切除性以及59.4个月的长中位随访。
研究结论： 在RAS野生型结直肠癌伴初始不可切除肝转移的患者中，一线抗EGFR治疗联合化疗与贝伐珠单抗相比，与更高的缓解率、更高的切除率和更长的无进展生存期相关，总生存期和3/4级不良事件率无显著差异。这些发现提示，在以转化为切除为目标的患者中，尤其是左半原发肿瘤患者，可以考虑抗EGFR治疗。作为来自单一中心的真实世界证据，具有非随机设计和预后因素不均衡，这些发现属于假设生成性质，不能替代随机试验；应在效能充分的前瞻性研究中加以证实。
