《Cancers》：Residual DCIS Versus No Residual Breast Tumor After Neoadjuvant Chemotherapy in ypN0 Breast Cancer: A Retrospective Clinical, MRI, and Survival Comparison
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**背景/目的**：新辅助化疗（NAC）后乳腺内残留导管原位癌（ypTis）相较于无残留肿瘤（ypT0）的预后意义尚不明确。本研究比较上述两组之间的临床病理学、MRI、治疗及生存结局。
**方法**：本单中心回顾性研究纳入2019年至2023年间接受NA
**背景/目的**：新辅助化疗（NAC）后乳腺内残留导管原位癌（ypTis）相较于无残留肿瘤（ypT0）的预后意义尚不明确。本研究比较上述两组之间的临床病理学、MRI、治疗及生存结局。
**方法**：本单中心回顾性研究纳入2019年至2023年间接受NAC及确定性手术后达到ypN0及ypT0/is状态的连续II–III期乳腺癌患者。采用单因素及多因素logistic回归分析识别与ypTis相关的因素。无病生存期（DFS）和总生存期（OS）采用Kaplan–Meier分析及log-rank检验进行评估。
**结果**：175例患者中，139例（79.4%）为ypT0，36例（20.6%）为ypTis。中位随访时间为51个月。两组间临床T分期分布差异具有统计学意义（p = 0.010），ypTis组cT4病变占13.9%，ypT0组为2.2%。ypTis组HER2阳性及MRI检出卫星灶者更为常见。多因素分析显示，HER2阳性（OR 2.50，95% CI 1.05–5.93；p = 0.038）及MRI检出卫星灶（OR 2.41，95% CI 1.12–5.16；p = 0.024）与ypTis相关。ypTis组局部复发3/36例（8.3%），ypT0组1/139例（0.7%）。两组DFS差异无统计学意义（5年估计值：78.7% vs. 78.9%；p = 0.860）。OS亦无显著差异（5年估计值：96.8% vs. 87.3%；p = 0.320）。
**结论**：NAC后残留DCIS与DFS或OS无统计学显著差异。然而，鉴于ypTis患者及结局事件数量有限，上述发现并不能确立预后等效性，应谨慎解读。
## 论文主体解读
**研究背景与问题**：乳腺癌是女性中最常被诊断的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。新辅助化疗（NAC）越来越多地用于局部晚期及部分早期乳腺癌，以缩小肿瘤负荷、评估治疗反应并协助手术规划。病理学完全缓解（pCR）是与更优无病生存（DFS）和总生存（OS）相关的重要预后标志物，在TNBC和HER2阳性乳腺癌中尤为明显。但pCR的定义在不同研究间存在差异，尤其是关于残留DCIS的处理：部分研究将无残留浸润癌但存在残留DCIS者归为pCR，另一些则归为ypTis。DCIS常与浸润性乳腺癌并存，但其对NAC的反应及残留DCIS的预后意义尚不完全清楚。Labrosse等发现治疗前活检中存在DCIS与NAC后pCR无显著关联，但手术标本中的残留DCIS是另一个临床问题，尤其在无残留淋巴结病变的患者中。因此，本研究旨在评估NAC及手术后残留DCIS与临床病理特征、影像学表现及临床结局的关系，比较ypTis与ypT0患者在分子亚型、HER2靶向治疗、MRI表现、手术方式、局部复发及生存结局方面的差异。
**研究方法**：本研究为单中心回顾性研究，连续纳入2019年1月至2023年12月在本机构诊治的乳腺癌患者，初始共831例，最终175例达到ypT0/is ypN0者构成研究队列（其中ypT0 ypN0 139例，ypTis ypN0 36例）。患者接受4周期蒽环类化疗（多柔比星联合环磷酰胺）后序贯12周紫杉醇或4周期多西他赛；HER2阳性者部分接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶阻断，部分因经济限制单用曲妥珠单抗，所有HER2阳性患者均接受52周辅助曲妥珠单抗。主要技术方法包括：①临床病理与随访数据的回顾性提取及与电子病历、病理/影像报告、手术记录的交叉核对；②MRI卫星灶的判定，由两名乳腺影像医师在常规诊疗中前瞻性判读、后回顾性提取报告；③免疫组化评估及替代分子分型（ER/PR按ASCO/CAP标准以1%为阳性阈值，HER2 3+为阳性、2+者以SISH确认扩增，Ki-67以20%为界）；④统计学方法，包括Mann–Whitney U检验、卡方/Fisher精确检验、Kaplan–Meier法与log-rank检验、Cox比例风险回归及二分类logistic回归（SPSS 26.0与jamovi 2.6.44），并基于Schoenfeld法进行近似可检测效应分析。
**研究结果**：
**基线特征**：175例中位年龄49岁（范围28–75岁），两组年龄无显著差异（47 vs. 50岁，p = 0.450）。ypT0组中位初始肿瘤直径3.0 cm，ypTis组3.35 cm（p = 0.165）。两组均以浸润性导管癌、核分级3级及临床N1为主，多数患者接受全乳切除。临床T分期分布差异显著（p = 0.014）。36例ypTis患者残留DCIS中位范围0.3 cm（0.1–1.3 cm），NG2者11例（30.6%）、NG3者25例（69.4%）。ypT0组139例切缘均阴性，ypTis组34/36例（94.4%）切缘阴性，2例（5.6%）切缘阳性且均未发生局部复发。ypTis组SLNB 21例（58.3%）、ALND 15例（41.7%）；ypT0组分别为103例（74.1%）和36例（25.9%）。ypTis组HER2阳性率高于ypT0组（77.8% vs. 56.8%，p = 0.022）；Ki-67 ≥ 20%者分别为91.7%和94.2%（p = 0.699）；辅助内分泌治疗分别为69.4%和56.1%（p = 0.147）。新辅助系统治疗分布组间差异未达统计学意义（p = 0.051）。治疗前MRI显示ypTis组卫星灶比例显著高于ypT0组（61.1% vs. 38.1%，p = 0.013）。免疫组化替代亚型总体分布无显著差异（p = 0.146），探索性比较中Luminal B-like/HER2阳性在ypTis组更多（55.6% vs. 36.7%，p = 0.056），TNBC在ypT0组更多（23.7% vs. 8.3%，p = 0.062）。
**生存结局**：中位随访51个月（10–69个月），期间观察到23例DFS事件和12例死亡，两组中位DFS及OS均未达到。Kaplan–Meier分析显示两组DFS无显著差异（log-rank p = 0.860），ypTis组1、3、5年DFS分别为94.3%、90.8%、78.7%，ypT0组为98.5%、88.5%、78.9%，HR为0.91（95% CI 0.34–2.47）。OS亦无显著差异（log-rank p = 0.320），ypTis组1、3、5年OS分别为96.8%、96.8%、96.8%，ypT0组为100.0%、95.5%、87.3%，HR为2.69（95% CI 0.35–20.87）。Luminal A-like亚组DFS总体log-rank结果有统计学意义（p = 0.027），但该亚组仅4例且无ypTis患者，无法进行组间比较；其余可评估亚型中两组DFS和OS均无显著差异。基于观察到的23例DFS事件和12例死亡，估计可检测HR分别约为4.24（反向0.24）和7.39（反向0.14）。保乳手术患者中局部复发在ypTis组为2/13（15.4%）、ypT0组为1/63（1.6%）（p = 0.074）；全乳切除患者中分别为1/23（4.3%）和0/76（p = 0.232）。总体上ypTis组局部复发3/36（8.3%），ypT0组1/139（0.7%）（Fisher精确检验p = 0.028）。3例复发的ypTis患者中2例接受保乳手术、1例接受全乳切除；ypT0组复发1例为保乳手术者，于术后12个月在手术切口线复发。3例保乳患者均接受全乳及区域淋巴结放疗（50 Gy）并加10 Gy瘤床推量；行全乳切除的ypTis复发患者切缘阴性。
**相关因素分析**：二分类logistic回归显示，单因素分析中HER2阳性（OR 2.658，95% CI 1.131–6.247，p = 0.025）和MRI检出卫星灶（OR 2.550，95% CI 1.202–5.411，p = 0.015）与残留ypTis显著相关；多因素分析中二者独立相关（校正OR分别为2.50，95% CI 1.05–5.93，p = 0.038；2.41，95% CI 1.12–5.16，p = 0.024）。排除2例切缘阳性的ypTis患者后敏感性分析结果一致（HER2阳性OR 2.74，95% CI 1.10–6.82，p = 0.030；卫星灶OR 2.82，95% CI 1.27–6.23，p = 0.011）。
**讨论部分总结**：本队列中ypTis占所选ypT0/is ypN0人群的20.6%，文献报道的残留ypTis频率因患者选择、治疗方案、病理定义、取材方法及研究分母不同而异。ypTis的预后意义仍有争议：Mazouni等认为残留DCIS不损害浸润病灶完全清除者的生存，而von Minckwitz等的汇总分析报告残留DCIS者DFS更差，I-SPY2试验则未发现pCR者中残留DCIS与结局的显著差异；本研究结果与后两者一致，但样本量小、事件少，不能得出预后等效的结论。新辅助系统治疗在两组间仅有数值差异，ypTis组更多接受含曲妥珠单抗（联合或不联合帕妥珠单抗）的化疗，可能部分反映该组HER2阳性率更高，而不能作因果推断。DCIS对NAC的生物学反应可能与浸润成分不同，Wazir等的系统综述报告治疗前有DCIS记录者40.5%完全清除；本研究中HER2阳性与残留ypTis独立相关，但因基线DCIS状态未系统记录，无法判断其为原有DCIS的残留还是浸润与在原位成分反应差异所致。Ploumen等全国性研究中残留DCIS约占ypTis/ypT0者的13.1%，与本研究比例不同，因入选标准（尤其淋巴结状态）等差异，不应作直接比较。Shin等报告ypTis且HR阴性者无远处转移生存更差，而HR阳性者无差异，本研究各分子亚组中未见显著差异，但HR阴性ypTis例数少，不能据此否定其在HR阴性病中的潜在预后作用；Wang等则报告ypT0者长期生存优于ypTis或残留浸润病者。本研究ypTis组HER2阳性占77.8%，与I-SPY2中pCR且残留DCIS者68.6%为HER2阳性相近，但均描述的是残留DCIS者中HER2阳性的比例。ypTis组cT4比例更高（13.9% vs. 2.2%），ER、PR阳性亦趋于更常见（p = 0.058和0.067），但激素受体、HER2与分子亚型在生物学上相互关联，这些趋势应谨慎解读。残留原位病灶总体较小（中位0.3 cm），取材数据无法量化，可能部分解释各研究间ypTis率的差异；且手术标本中残留DCIS并不能证明MRI卫星灶即为病理证实的DCIS。ypT0组6例（4.3%）随访期间发生脑转移，多见于TNBC。总体局部复发4/175（2.3%）；ypTis组粗局部复发率较高（p = 0.028），但仅4例事件，按手术方式分层后差异不再显著（保乳15.4% vs. 1.6%，p = 0.074；全乳切除4.3% vs. 0%，p = 0.232），不能归因于ypTis本身，还需考虑手术与放疗相关因素。本研究结果与Tinterri等一致（其ypTis组多灶病变62.5% vs. 27.8%，p = 0.006）。研究局限性包括：单中心回顾性设计及仅纳入ypN0者的选择偏倚；ypTis仅36例、事件及分子亚组例数少（TNBC仅3例ypTis，Luminal A-like无ypTis），亚组比较可能把握度不足；中位随访51个月可能不足以评估长期结局，尤其HR阳性病；基线DCIS状态未系统记录，无法区分原有DCIS持续存在与治疗后残留；MRI卫星灶系回顾性提取自常规报告、未行标准化独立阅片，读者与报告变异不能排除；取材数据缺失、无法确认肿瘤床完全取材；可检测效应分析提示本研究主要能检出较大效应，对较温和但有临床意义的差异可能把握度不足，局部复发仅4例无法可靠评估；新辅助与辅助治疗（含HER2靶向、内分泌治疗、手术及放疗）的差异也可能影响复发结局。
**结论翻译**：新辅助化疗后残留ypTis与特定的肿瘤特征相关，尤其是HER2阳性及MRI检出卫星灶。在可获得的随访期内，ypTis与ypT0患者的DFS或OS未见统计学显著差异。然而，鉴于ypTis患者及结局事件数量有限，上述发现应谨慎解读，不应被视为预后等效的证据，也不应作为改变临床管理的依据。
