《Cancers》：Neoadjuvant Versus Adjuvant Chemo-Immunotherapy in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: A National Cancer Database Study
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摘要专业翻译
背景/目的： 尽管基于KEYNOTE-522研究，新辅助化学免疫治疗已成为早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的标准治疗，但该试验并未直接比较新辅助与辅助化学免疫治疗。本研究旨在真实世界环境中比较新辅助与辅助化学免疫治疗的治疗模式与生存结局。方法：
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背景/目的： 尽管基于KEYNOTE-522研究，新辅助化学免疫治疗已成为早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的标准治疗，但该试验并未直接比较新辅助与辅助化学免疫治疗。本研究旨在真实世界环境中比较新辅助与辅助化学免疫治疗的治疗模式与生存结局。方法： 研究人员从美国国家癌症数据库（NCDB）中筛选出2017–2023年诊断为临床II–III期TNBC、接受根治性手术并接受化学免疫治疗的女性患者。评估与新辅助治疗相关的因素。采用Kaplan–Meier曲线、单因素及多因素Cox回归以及倾向评分重叠加权法评估总生存期（OS）。按临床T分期和N分期进行预设亚组分析。结果： 在21,757例女性患者中，21,340例接受新辅助治疗，417例接受辅助化学免疫治疗。较高的临床T分期、淋巴结阳性疾病以及2021–2023年诊断与新辅助治疗相关。新辅助治疗组的1年、2年和3年OS分别为98.8%、93.2%和88.6%，而辅助化学免疫治疗组分别为94.3%、88.9%和81.6%。新辅助治疗在单因素分析（HR 0.58，95% CI 0.46–0.72；p < 0.001）、多因素分析（HR 0.52，95% CI 0.42–0.66；p < 0.001）及重叠加权后（HR 0.57，95% CI 0.45–0.73；p < 0.001）均与OS改善相关。各临床T分期和N分期亚组中，该关联均一致倾向于新辅助治疗。结论： 在这项回顾性NCDB研究中，新辅助化学免疫治疗与辅助化学免疫治疗相比，与OS改善相关。这些产生假说的发现与当前临床实践一致，但应谨慎解读，因为NCDB中无法评估的治疗方案差异和完成率差异可能对观察到的生存获益有所贡献。
论文解读文章
一、研究背景与目的
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、预后较差的乳腺癌亚型，缺乏内分泌治疗和HER2靶向治疗的靶点，长期以来主要依赖化疗。KEYNOTE-522研究确立了新辅助帕博利珠单抗联合化疗、术后继续辅助帕博利珠单抗的围手术期治疗策略作为符合条件的II–III期TNBC患者的标准治疗方案，该方案显著提高了病理完全缓解率，并随后证实了无事件生存期和总生存期（OS）的改善。然而，KEYNOTE-522并未直接比较新辅助与辅助化学免疫治疗两种治疗时序的优劣。相比之下，仅辅助免疫检查点抑制剂（ICI）策略在TNBC中未显示出一致的疗效改善，包括辅助阿替利珠单抗和avelumab的随机试验以及一项近期基于美国国家癌症数据库（NCDB）的辅助化学免疫治疗分析。来自其他恶性肿瘤的证据提示治疗时机对ICI疗效可能具有重要影响，例如在黑色素瘤中，SWOG S1801研究证实术前及术后给予帕博利珠单抗较仅辅助给药改善了无事件生存期；在可切除非小细胞肺癌中，一项NCDB分析同样报告新辅助化学免疫治疗可改善生存。然而，TNBC中新辅助与辅助化学免疫治疗的直接比较数据仍然有限。因此，研究人员利用NCDB评估了与接受新辅助治疗相关的因素，并比较了临床II–III期TNBC女性患者中新辅助与辅助化学免疫治疗的OS。
二、主要关键技术方法
本研究使用了2024年NCDB参与者用户文件，该数据库是美国癌症委员会认证机构收录的去标识化医院肿瘤数据库。研究纳入2017–2023年间诊断为临床II–III期TNBC、接受根治性乳腺手术并接受化学免疫治疗的18岁及以上女性。患者根据化疗和免疫治疗相对于根治性手术的启动时间进行分类：新辅助组为两种治疗均在手术前365天内启动，辅助组为两种治疗均在手术后180天内启动，时序不一致的患者被排除。统计分析采用Pearson χ2检验和Welch两样本t检验比较患者特征，logistic回归评估与新辅助治疗相关的因素，Kaplan–Meier法估计OS，单因素和多因素Cox比例风险回归评估治疗与OS的关联，倾向评分重叠加权法进一步控制混杂偏倚，并进行了预设亚组分析和多项敏感性分析。
三、研究结果
3.1 患者特征： 在21,757例女性患者中，21,340例（98.1%）接受新辅助治疗，417例（1.9%）接受辅助化学免疫治疗。新辅助组患者较辅助组更年轻（平均年龄53.8岁对61.2岁），两组在多项临床、肿瘤和治疗机构特征上存在差异。新辅助化学免疫治疗的使用随时间增加，2022–2023年诊断的患者占新辅助组的72.4%，而仅占辅助组的49.6%。
3.2 与新辅助治疗相关的因素： 较高的临床T分期、淋巴结阳性疾病和较晚的诊断年份与新辅助治疗相关。与cT1相比，cT2、cT3和cT4的校正比值比（OR）分别为1.85、2.59和2.54；与cN0相比，cN1和cN2-3的校正OR分别为2.26和3.29；与2017年相比，2021、2022和2023年诊断的校正OR分别为2.14、3.36和3.91。
3.3 总生存期： 中位随访时间为32.8个月，共发生2,259例死亡。新辅助组死亡率为10.2%，辅助组为19.7%。新辅助组1年、2年和3年OS分别为98.8%、93.2%和88.6%，辅助组分别为94.3%、88.9%和81.6%。Kaplan–Meier分析显示新辅助治疗OS显著更高（log-rank p < 0.001）。单因素Cox回归中，新辅助治疗与较低死亡率相关（HR 0.58，95% CI 0.46–0.72；p < 0.001），多因素校正后关联仍显著（HR 0.52，95% CI 0.42–0.66；p < 0.001）。由于临床T分期和组织学类型违反比例风险假设，将二者作为分层因素后，新辅助治疗仍与OS改善相关（校正HR 0.52）。
3.4 倾向评分重叠加权： 重叠加权前倾向评分模型协变量的最大绝对标准化均数差（SMD）为0.525，加权后降至<0.001，协变量平衡良好。重叠加权后，新辅助治疗仍与OS改善相关（HR 0.57，95% CI 0.45–0.73；p < 0.001）。
3.5 亚组分析： 新辅助治疗的获益在临床T分期和N分期各亚组中一致。cT1亚组多因素HR为0.35，cT2-4亚组为0.57；cN0亚组多因素HR为0.50，cN1-3亚组为0.56。正式交互检验未发现治疗时序与临床T分期（p = 0.158）或N分期（p = 0.645）之间存在显著交互作用。
3.6 敏感性分析： 将未接受手术的1,306例患者纳入扩展队列（n = 23,063）后，新辅助治疗与OS改善的关联仍显著（校正HR 0.66）。在180天和270天标志性分析中，新辅助优先治疗均与OS改善相关（校正HR均为0.64）。限制于2021–2023年诊断患者（校正HR 0.45）和导管组织学类型患者（校正HR 0.46）的分析中，关联保持一致。
四、讨论与结论
本研究发现较高的临床T分期、淋巴结阳性疾病和较晚诊断年份与新辅助治疗相关，新辅助化学免疫治疗的OS估计在各时间点均高于辅助治疗，且该关联在单因素、多因素和倾向评分重叠加权分析中均保持显著，并在各临床T和N分期亚组中一致。KEYNOTE-522确立了新辅助帕博利珠单抗联合化疗后辅助帕博利珠单抗作为II–III期TNBC的标准治疗，此后新辅助免疫治疗的使用大幅增加，本研究队列中诊断年份越晚新辅助治疗使用越多，与此临床实践变化一致。辅助ICI研究未显示主要生存终点的显著改善，而黑色素瘤和肺癌的证据提示术前启动ICI可能优于仅辅助给药。新辅助治疗可能存在生物学合理性，原发肿瘤在位时可能提供持续的肿瘤抗原来源，肿瘤引流淋巴结可能促进抗原呈递和T细胞启动，从而在检查点阻断期间扩增肿瘤特异性克隆。本研究局限性包括回顾性观察设计固有的选择偏倚和残余混杂、辅助组样本量较小、NCDB无法提供具体免疫治疗药物、化疗方案、治疗持续时间、完成率、体能状态等关键信息、缺乏复发和乳腺癌特异性生存数据、以及治疗分组定义可能引入选择偏倚和保证时间偏倚。研究结论为：在这项回顾性NCDB研究中，新辅助化学免疫治疗与辅助化学免疫治疗相比与OS改善相关，该关联在多因素校正和倾向评分重叠加权后仍显著，并在各亚组中一致。这些产生假说的发现与当前指南推荐实践一致，但观察到的生存差异不能仅归因于治疗时机。
