《Cancers》：Maintenance Therapy After Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia: Still an Open Question?
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疾病复发仍是接受异基因造血细胞移植（allo-HCT）的急性髓系白血病（AML）患者治疗失败的主要原因。本叙述性综述检索PubMed 2015年至2026年的文献，批判性地综合了移植后维持策略的现有证据，这些策略在过去三十年间已从传统化疗演变为分子靶向药物及旨
疾病复发仍是接受异基因造血细胞移植（allo-HCT）的急性髓系白血病（AML）患者治疗失败的主要原因。本叙述性综述检索PubMed 2015年至2026年的文献，批判性地综合了移植后维持策略的现有证据，这些策略在过去三十年间已从传统化疗演变为分子靶向药物及旨在调节抗白血病免疫的干预措施。研究特别关注这些方法的生物学原理、疗效、安全性及临床适用性，以及研究设计、患者选择和治疗起始与持续时间方面存在的显著异质性。现有证据表明，维持治疗的潜在获益不太可能在所有受者中均匀一致，应结合AML分子特征、基线复发风险、既往治疗暴露、可测量残留病（MRD）状态、预期毒性及患者整体临床状况加以解读。尽管部分策略可能延长缓解并改善生存，但最佳药物、时机、疗程及目标人群仍未完全明确。因此，当前证据支持采用风险适应和分子信息指导的方法，同时强调需要开展样本量充分、采用标准化终点并纳入生活质量结局的前瞻性研究。
**1. 引言**
过去十年间，急性髓系白血病（AML）分子特征研究的进展深刻重塑了对其生物学解释和临床管理。二代测序（NGS）的广泛应用使AML分型超越传统形态学和细胞遗传学标准，转向更为精细的突变信息指导框架，从而改善预后分层并支持基因组信息指导的治疗策略开发。分子谱分析还强化了可测量残留病（MRD）评估的作用，后者日益成为治疗反应和复发风险的动态标志物。在这一演进框架内，多种新治疗手段进入临床实践：靶向药物（包括FLT3、IDH1/2、BCL-2和Hedgehog通路抑制剂）、吉妥珠单抗奥唑米星（GO），以及老药的新剂型（特定情形下的脂质体柔红霉素/阿糖胞苷，CPX-351）。近年来，menin抑制剂在KMT2A/MLL重排或NPM1突变AML中显示出令人鼓舞的活性，复发/难治环境下的缓解情况因药物、分子亚组和缓解定义而异。这些进展显著拓展了治疗格局，并在特定情形下提高了缓解率，但并未消除持久疾病控制这一核心挑战。即使MRD阴性也并非必然确保长期缓解，复发仍常见，尤其在高危疾病且未接受异基因移植巩固的患者中。因此，分子指导治疗的获益仍受克隆异质性、适应性耐药和缓解持久性差异的限制，凸显了日益精细的疾病分型与潜在治愈性策略之间持续存在的差距。这一差距在无可治疗靶点突变的患者中尤为明显，其治疗仍主要基于传统风险适应策略。强化化疗仍是适合强化治疗患者的标准一线方案，但其治愈潜力受内在疾病生物学、早期化疗耐药和治疗相关毒性限制。低强度方案为不适合强化化疗的患者提供了重要替代，但往往代表耐受性与抗白血病疗效之间的折中，而非等效的治愈选择。在此背景下，异基因造血干细胞移植（allo-HCT）仍居核心地位，因为它结合了细胞减灭与移植物抗白血病效应，对许多AML患者仍是唯一可能治愈的策略。然而，其获益并不均一，取决于复发风险、供者可及性、患者体能、疾病生物学、治疗反应与移植相关发病率及死亡率之间的个体化平衡。随着预处理方案、移植物抗宿主病（GVHD）预防、抗感染策略和支持治疗的改进，该平衡日益重要，使老年患者和部分合并症患者纳入移植成为可能。但可行性的改善应谨慎解读，因为较低的移植相关死亡率受患者选择、移植时机、供者特征和中心经验强烈影响，并可能被竞争性非复发风险所抵消。即使有这些改进，移植后复发仍是allo-HCT的主要局限，体现了移植可行性与持久疾病清除之间未解决的矛盾。报告的复发率约为30%至70%，因疾病风险、缓解状态、MRD负荷、预处理强度、供者来源和移植后免疫动态而异。随着移植日益应用于更广泛的AML人群，复发持续制约长期生存，并支持开展风险适应、生物学信息指导的移植后干预的需求。此类干预的原理基于复发生物学，即残余白血病负荷与恢复中的供者免疫之间的动态相互作用。白血病克隆可在预处理后存活、在免疫平衡期持续存在，并在供者免疫完全重建前通过克隆选择、免疫编辑或快速扩增逃避移植物抗白血病监视。这一动态过程限制了仅凭静态移植前风险模型进行移植后决策的效用。因此，移植后维持与抢先治疗策略被提出用于应对免疫重建脆弱阶段的残留病。靶向药物可抑制残余白血病克隆、增强对移植物抗白血病效应的易感性，或仅延迟显性复发而不改变免疫逃逸。其时机、疗程、患者选择及对GVHD与移植物抗白血病活性平衡的影响仍不确定，尤其在免疫重建期。因此，维持治疗应作为风险适应和MRD信息指导的干预加以开发，而非统一应用于所有移植患者。对于FLT3-ITD突变AML，当前ELN-DAVID指南建议，当超敏分子检测在allo-HCT前或后检出FLT3-ITD MRD时，采用吉瑞替尼维持治疗。本综述批判性审视AML中allo-HCT后当前及新兴维持策略，聚焦生物学原理、证据强度、临床适用性和未解决的局限，评估复发风险、MRD动态、分子生物标志物、耐受性和移植物抗白血病相互作用如何指导患者选择，旨在区分具备充分生物学和临床依据的策略与常规使用依据不足的策略（图1）。
**2. 异基因造血干细胞移植后风险分层与复发预测因素**
由于维持策略不太可能同等惠及所有移植患者，其合理实施需要准确识别复发风险最高者。在移植前阶段识别与移植后高复发风险相关的预后因素，继而进行基于风险的患者分层，可能改善移植后维持治疗的合理使用。此类分层日益被视为动态过程而非单次移植前评估。对每例AML患者而言，疾病风险可概念化为“静态”和“动态”两类。静态风险在诊断时由细胞遗传学异常和分子生物学决定，如ELN 2022风险类别所体现，该分类主要针对强化治疗的AML制定，并参与allo-HCT适应证的初始评估。另一套ELN 2024遗传学风险框架针对接受低强度治疗的患者。动态风险则由诱导及后续治疗的反应定义，包括原发耐药、复发、缓解深度和演变中的MRD状态。因此，即使初诊时被归类为细胞遗传学或分子学预后良好的患者，若在一线治疗期间出现耐药或复发，也可能成为allo-HCT候选者。此外，静态风险应在复发时重新评估，因为克隆演变和新检出的突变，尤其是NGS识别的突变，可能改变预后和治疗策略（图2）。
**3. 异基因造血干细胞移植后药物维持策略**
在此基础上，药物维持策略可按其生物学原理、可靶向分子病变和临床证据强度进行组织。在突变导向的方法中，FLT3抑制代表了研究最广泛的范式。
**3.1 靶向治疗**
**3.1.1 FLT3抑制剂**
FLT3-ITD突变见于约25%的新诊断AML，历史上与不良预后相关，主要因早期复发风险增加。将FLT3抑制剂纳入强化化疗，并对符合条件的患者常规以allo-HCT作为巩固，已改善该分子亚组的结局。然而，移植后复发仍具临床意义，报告发生率约为30%至40%。多种FLT3抑制剂的可及性，加之移植后复发时FLT3-ITD常持续存在，为移植后FLT3导向维持提供了有力依据。然而，各药物的证据基础不均衡，并受试验设计异质性、治疗起始时机差异、MRD评估差异以及最佳维持疗程信息不完整的影响。在现有药物中，索拉非尼产生了最成熟、最一致的allo-HCT后数据，而吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林的作用更依赖于具体情境，需要更谨慎的解读。Brunner等人在一项回顾性研究中评估了allo-HCT后索拉非尼维持治疗，对象为首次完全缓解（CR1）期移植的FLT3-ITD突变AML成人患者。2008年至2014年间，26例接受索拉非尼的患者与55例匹配对照进行比较。索拉非尼在移植后中位68天启动，并在总生存（OS）和无进展生存（PFS）分析中作为时变协变量分析；同时进行了landmark分析，纳入在索拉非尼启动中位时间点仍存活且无复发的对照。索拉非尼治疗存活者的移植后中位随访为27.2个月，对照组为38.4个月（p = 0.021）。在landmark分析中，索拉非尼维持较对照改善2年OS（81% vs. 62%，p = 0.029），2年PFS更优（82% vs. 53%，p = 0.0081），2年累积复发率更低（8.2% vs. 37.7%，p = 0.0077）。多变量分析中，索拉非尼仍与OS改善（风险比[HR] 0.26，p = 0.021）和PFS改善（HR 0.25，p = 0.016）显著相关。2年非复发死亡率（9.8% vs. 9.3%，p = 0.82）或1年慢性GVHD（cGVHD）（55.5% vs. 37.2%，p = 0.28）未见显著差异。尽管这些发现提示移植后索拉非尼维持可能降低FLT3-ITD突变AML患者的复发风险并改善生存，但回顾性设计、样本量有限和潜在选择偏倚限制了结论强度。因此，该研究提供了重要的假设生成信号和前瞻性验证依据，而非获益的确切证据。Chen YB等人在一项I期研究（ClinicalTrials.gov NCT01398501）中评估了allo-HCT后索拉非尼维持。该试验采用3+3剂量递增设计，并在最大耐受剂量（MTD）下治疗额外患者。共纳入22例移植时疾病状态不同的患者。索拉非尼在移植后第45天至第120天之间启动，给药至多12个28天周期。MTD为400 mg每日两次：仅报告1例剂量限制性毒性（DLT），即心包积液。2例因复发停药，5例因DLT评估期后出现的药物相关毒性停用索拉非尼。存活患者自HCT起中位随访16.7个月（范围8.1–35.0）后，仅发生1例2级GVHD，而12个月慢性GVHD累积发生率为38%（90%置信区间[CI]，21–56%）。在总体队列中，自移植起1年PFS为85%（90% CI，66–94%），1年OS为95%（90% CI，79–99%）。在CR1和CR2期移植的患者（n = 19）中，1年PFS为95%（90% CI，76–99%），1年OS为100%，仅1例复发。这些结果支持可行性并指导剂量选择，但单臂设计、样本量小以及富集了移植后早期恢复即可启动维持的患者，限制了对疗效的任何推断。随机、安慰剂对照的II期SORMAIN（SORafenib MAINtenance）试验（德国临床试验注册号：DRKS00000591）评估了allo-HCT后完全血液学缓解的FLT3-ITD突变AML患者的移植后索拉非尼维持。患者被分配接受索拉非尼（n = 43）或安慰剂（n = 40）至多24个月，主要终点为无复发生存（RFS）。尽管入组受限，5年仅纳入83例患者，但研究显示了有利于索拉非尼的具有临床意义的获益。中位随访41.8个月时，索拉非尼较安慰剂显著降低复发或死亡风险（HR 0.39；95% CI，0.18–0.85；log-rank p = 0.013）。索拉非尼组24个月RFS概率为85.0%，安慰剂组为53.3%（HR 0.256；95% CI，0.10–0.65；log-rank p = 0.002）。探索性分析提示，移植前MRD不可测及移植后可测MRD的患者获益最大。尽管样本量小且入组缓慢，SORMAIN因其安慰剂对照设计和持久随访仍属关键研究；然而其发现仍在患者选择、疗程以及与MRD状态和免疫介导移植物抗白血病效应相互作用方面留有未解问题。此外，Xuan L等人报告了一项随机III期试验结果，评估索拉非尼作为FLT3-ITD突变AML患者的移植后维持（NCT02474290）。符合条件的患者为18–60岁，移植前后处于复合完全缓解，并在allo-HCT后60天内实现造血恢复。患者按1:1随机分配接受索拉非尼400 mg口服每日两次维持治疗，于移植后第30–60天启动并持续至第180天，或不接受维持治疗。主要终点为意向治疗人群的1年累积复发率。2015年6月20日至2018年7月21日间共纳入202例患者（索拉非尼维持n = 100；无维持n = 102）。移植后中位随访21.3个月（四分位距[IQR]，15.0–37.0）后，索拉非尼维持较对照组显著降低1年累积复发率（7.0%；95% CI，3.1–13.1 vs. 24.5%；95% CI，16.6–33.2；HR 0.25；95% CI，0.11–0.57；p = 0.0010）。最常见的3–4级不良事件为感染（索拉非尼组25% vs. 对照组24%）、急性GVHD（23% vs. 21%）、慢性GVHD（18% vs. 17%）和血液学毒性（15% vs. 7%）。未报告治疗相关死亡。长期随访证实获益持续：5年OS为72.0% vs. 55.9%（HR 0.55；95% CI，0.34–0.88；p = 0.011），无白血病生存为70.0% vs. 49.0%（HR 0.47；95% CI，0.30–0.83；p = 0.0007），累积复发率为15.0% vs. 36.3%（HR 0.33；95% CI，0.18–0.60；p = 0.0003）。这些随机数据为索拉非尼作为allo-HCT后维持提供了最强支持；但解读时应考虑开放标签设计、以早期复发为主要终点以及限定于移植后60天内实现血液学恢复的患者。移植前索拉非尼暴露常见（59.0% vs. 56.0%），59.0%的维持接受者需要调整剂量。因此，尽管索拉非尼在FLT3抑制剂中证据最具说服力，其常规使用仍需个体化评估耐受性、GVHD风险、药物相互作用和疗程。血液与骨髓移植临床试验网络在MORPHO（NCT02997202）中评估了allo-HCT后吉瑞替尼维持，这是一项国际、多中心、III期、双盲、随机、安慰剂对照试验。移植后CR1期患者被分配接受吉瑞替尼120 mg每日一次或安慰剂至多24个月，主要终点为RFS。共随机356例患者。尽管该试验在总体人群中未达到主要终点，因RFS改善无统计学显著性（HR 0.679；95% CI，0.459–1.005；p = 0.0518），但按MRD状态出现了具有临床相关性的差异。在采用高灵敏度PCR-NGS FLT3-ITD MRD检测评估的移植前和/或移植后可测MRD患者的预设亚组中，吉瑞替尼维持较安慰剂与显著RFS获益相关（HR 0.515；95% CI，0.316–0.838；p = 0.0065）。约半数入组患者（50.5%）在移植前或移植后可测MRD，而在移植前或后评估均无可测MRD的患者未显示吉瑞替尼维持的明确获益（HR 1.213；95% CI，0.616–2.387；p = 0.575）。亚组检验未进行多重性校正。吉瑞替尼组≥3级治疗中出现不良事件发生率为82.0%，安慰剂组为53.1%，52.8%的吉瑞替尼接受者完成24个月。临床相关骨髓抑制可能发生，尤其当吉瑞替尼与唑类抗真菌药同时给药时。这些发现支持allo-HCT后FLT3抑制剂维持采用MRD指导的方法，并提示吉瑞替尼不应被视为与索拉非尼在移植后环境中广泛等效。相反，其潜在作用在持续或新发分子学疾病患者中似乎最有说服力，最佳MRD阈值、干预时机和疗程仍需明确。这一选择性使用得到当前ELN-DAVID指南的支持，该指南针对超敏分子检测检出的FLT3-ITD MRD。关于奎扎替尼，QuANTUM-First维持分析现已公布：在接受移植的维持治疗者中未证实OS获益，而在未移植者中观察到获益（HR 0.401；95% CI，0.192–0.838）。患者在维持前未重新随机化，限制了将获益归因于该阶段。在QuANTUM-R中，分配至奎扎替尼、在CR期接受移植后接受奎扎替尼维持的患者OS似乎长于未接受维持者。然而这些观察基于极小的移植后亚组，应视为探索性而非改变实践。因此，奎扎替尼仍是生物学上合理但验证不足的移植后维持选择。在诱导和巩固化疗中加入米哚妥林已显示可改善新诊断FLT3突变AML患者的OS。然而支持其作为allo-HCT后维持的数据仍有限。在小型开放标签随机RADIUS试验（n = 60；NCT01883362）中，该试验旨在评估移植后米哚妥林维持的安全性和可行性，18个月RFS为米哚妥林组89.0% vs. 标准治疗组76.0%（HR 0.46；95% CI，0.12–1.86；p = 0.27）。探索性分析中，有效的体内FLT3抑制与RFS改善相关。此外，治疗耐受性欠佳，超过半数患者在计划的1年维持期内需要调整剂量或终止治疗：30例分配患者中16例完成维持。这些局限使米哚妥林作为维持候选药物不如索拉非尼有说服力，并凸显在评估allo-HCT后FLT3导向策略时药物暴露、耐受性和药效学抑制的重要性（表1）。总体而言，allo-HCT后FLT3抑制剂维持代表了AML移植后靶向治疗最成熟的范式，但各药物证据强度差异显著。索拉非尼目前拥有最具说服力的临床支持，吉瑞替尼似乎在MRD定义的亚组中最相关，而奎扎替尼和米哚妥林仍较不成熟。因此，治疗决策应根据支持证据质量、既往FLT3抑制剂暴露、围移植期MRD状态、耐受性、药物相互作用、GVHD风险和竞争性移植相关并发症进行个体化。仍需以移植为重点的前瞻性研究来确定最佳药物、时机、疗程和生物学信息指导的患者选择。
**3.1.2 IDH抑制剂**
在AML中，IDH1和IDH2突变是反复出现的分子病变，也见于其他髓系肿瘤，包括骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病。IDH1或IDH2突变赋予新形态酶活性，导致R-2-羟基戊二酸蓄积，这是一种竞争性抑制α-酮戊二酸依赖性酶的在癌代谢物。这一代谢改变促进表观遗传失调并扰乱正常造血分化。IDH突变在AML中的预后影响仍未完全明确，各研究报告结果不一致。早期研究专门评估了IDH突变AML患者allo-HCT后的结局。在一项99例接受allo-HCT的AML患者回顾性分析中，23例携带IDH突变：该亚组1年复发率为29%，在调整移植前疾病状态后，IDH1/2突变状态与移植后复发风险增加相关（HR 2.8；p = 0.046）。Chen等人随后报告了一项纳入112例接受移植的IDH1或IDH2突变AML患者的大型多中心回顾性分析。IDH1和IDH2突变疾病的2年累积复发率分别为31.0%和25.0%，在CR1或伴不完全恢复的CR期移植患者的2年PFS为58.0%。随后一项292例患者的分析将移植时持续存在的IDH1 R132或IDH2 R172（而非IDH2 R140）与复发相关联。在更大规模的Pre-MEASURE分析中，移植前CR1期孤立性残留IDH1不预测复发或死亡（n = 148）；残留IDH2与较差结局相关（n = 257），尤其在无基线NPM1或FLT3-ITD共突变时。总体而言，这些发现表明IDH突变AML在移植后仍与具有临床意义的复发风险相关，并为维持研究提供了有用的基准，同时强调需要明确IDH突变状态在此情形下是否具有独立预后价值。口服靶向小分子抑制剂的开发已实质重塑IDH突变髓系肿瘤的治疗格局。Ivosidenib（一种选择性IDH1抑制剂）和enasidenib（一种选择性IDH2抑制剂）降低R-2-羟基戊二酸水平并促进髓系分化恢复。在大型多中心I/II期研究中，这些药物在复发/难治和新诊断AML患者中，无论单药还是联合方案，均显示出良好的毒性特征和诱导持久缓解的能力。基于这些数据，ivosidenib和enasidenib已分别获美国食品药品监督管理局批准用于IDH1和IDH2突变AML。其美国适应证不同：两者均涵盖具有相应突变的成人复发/难治疾病；ivosidenib还涵盖部分新诊断成人，单药或联合阿扎胞苷。根据当前ivosidenib和enasidenib的美国处方信息，两者均无获批的移植后维持适应证。因此，allo-HCT后IDH抑制剂维持的生物学原理颇具说服力，尤其因为这些药物为口服、突变导向且通常耐受良好。然而移植后环境中的临床证据仍有限且大多处于研究阶段。I/II期试验正在评估ivosidenib（NCT03564821）和enasidenib用于IDH2突变疾病（NCT03728335和NCT04522595）。NCT03839771评估的是更广泛的一线治疗序列，而非专门的allo-HCT后维持策略。Fathi等人报告了一项I期试验结果，评估enasidenib作为allo-HCT后IDH2突变AML患者维持治疗（NCT03515512）。采用3+3剂量递增设计评估50 mg和100 mg每日一次两个剂量水平，并在推荐II期剂量（RP2D）下治疗额外10例患者。Enasidenib在移植后第30至90天之间启动，持续12个28天周期。共纳入23例患者，其中19例启动HCT后维持：17例AML和2例骨髓增生异常综合征（MDS）。除3例外，所有患者移植时处于CR1。未观察到剂量限制性毒性，RP2D确定为100 mg每日一次。治疗归因的≥3级毒性不常见，细胞减少最为常见。8例患者在完成12个周期前停用维持，原因包括不良事件（n = 3）、GVHD治疗（n = 2）、临床医生决定（n = 1）、复发（n = 1）或COVID-19感染（n = 1）。未报告≥3级急性GVHD病例，12个月中重度慢性GVHD累积发生率为42%（95% CI，20–63%）。累积复发率为16%（95% CI，3.7–36%），仅1例复发发生于维持治疗期间。2年PFS和OS分别为69%（95% CI，39–86%）和74%（95% CI，44–90%）。这些发现提示allo-HCT后enasidenib维持可行且总体耐受良好，并有初步抗白血病活性证据。然而样本量有限和非对照设计妨碍了关于疗效的确切结论，需要在更大规模前瞻性研究中验证。随后一项两中心试点研究从移植后第50–120天起对15例患者给予enasidenib 100 mg每日一次，持续至多2年（NCT03728335）。12例完成全部24个周期；2年OS和无白血病生存均为100%，慢性GVHD无复发生存为80.0%。这些估计涉及处于缓解、造血恢复且无≥2级急性GVHD的选定患者，需要在对照研究中确认。Fathi等人还开展了一项多中心I期试验，评估allo-HCT后ivosidenib维持用于IDH1突变AML患者（NCT03564821）。Ivosidenib在移植后第30至90天之间启动，给药至多12个28天周期。初始剂量水平为500 mg每日一次，如需要按3+3剂量递减设计计划递减至250 mg每日一次。计划额外10例患者接受MTD或RP2D。主要终点为确定移植后ivosidenib的MTD或RP2D。纳入18例患者，16例启动维持治疗。观察到1例剂量限制性毒性，即3级QTc延长；因此RP2D确定为500 mg每日一次。治疗归因的≥3级不良事件不常见，QTc延长为最常见的严重事件，报告于2例患者。8例患者停用维持，仅1例因不良事件。6个月2–4级急性GVHD累积发生率为6.3%，而2年慢性GVHD累积发生率为63%。2年累积复发率和非复发死亡率分别为19%和0%。2年PFS和OS分别为81%和88%。作者结论认为ivosidenib作为allo-HCT后维持治疗安全且耐受良好。低累积复发率和无非复发死亡率，结合令人鼓舞的PFS和OS估计，支持对该策略的进一步评估。然而，与enasidenib的情况一样，由于这些结果来自早期、非随机研究且患者数量有限，应视为初步结果。总体而言，现有数据提示allo-HCT后IDH抑制剂维持可行且总体可耐受，但证据仍不足以将该方法定义为标准治疗。现有研究主要旨在评估安全性和可行性而非比较疗效，其解读受样本量小、非随机设计和患者人群异质性限制。若干临床相关问题仍未解决，包括最佳疗程、维持对分子学复发的影响、复发时持续或清除的IDH突变的预后意义，以及分化型抗白血病活性与移植后免疫动态之间的相互作用。因此，IDH抑制剂仍是合理但适用范围狭窄的维持策略，取决于存在明确的分子病变，仍待前瞻性验证。这一局限自然将注意力转向不限于单一可靶向突变的更广泛维持方法（表2）。
**3.2 表观遗传调节剂——低甲基化药物单药维持**
低甲基化药物（HMA）是髓系恶性肿瘤中成熟的治疗类别，因其广泛抗白血病和免疫调节特性而被广泛研究作为allo-HCT后维持治疗。与突变导向药物不同，HMA不限于特定分子亚组。这种广泛适用性在移植后环境中颇具吸引力，但也使患者选择复杂化，并使临床获益难以归因于特定生物学机制。HMA作为allo-HCT后维持的原理基于表观遗传重编程、直接抗白血病活性以及潜在增强移植物抗白血病反应。这些效应可能包括DNA低甲基化、沉默的抑癌基因重新表达、抗原呈递调节以及T细胞和自然杀伤细胞区室的变化。然而，这些机制在多大程度上转化为持久复发减少仍不确定，尤其因为移植后HMA暴露常受细胞减少、感染、胃肠道毒性和治疗中断限制。早期临床研究主要确立可行性和给药方案而非确切疗效。在一项I期试验中，de Lima等人采用贝叶斯自适应设计，评估低剂量阿扎胞苷用于45例高危AML或MDS患者的allo-HCT后治疗。阿扎胞苷以8–40 mg/m2每日共5天进行测试，疗程1至4个周期。可逆性血小板减少为剂量限制性，确定32 mg/m2每日共5天、4个周期为优选方案。1年无事件生存（EFS）和OS分别为58%和77%，但未观察到对整体DNA甲基化有明确的剂量依赖性效应。因此，该研究支持低剂量阿扎胞苷维持的可行性，但未提供确切疗效证据。Goodyear等人进一步支持了移植后阿扎胞苷的耐受性，并提供了免疫调节的机制证据。在36 mg/m2每日剂量下，阿扎胞苷扩增调节性T细胞并诱导针对肿瘤相关抗原的细胞毒性CD8+ T细胞反应，提示HMA可能通过直接细胞毒或表观遗传效应之外的方式影响移植物抗白血病活性。地西他滨也被评估作为allo-HCT后维持。在一项I期剂量递增研究中，Pusic等人对24例首次完全缓解的AML或MDS患者给予地西他滨5–15 mg/m2/天，连续5天，每6周一次，至多8个周期。未达到MTD，但3–4级血液学毒性发生于75%的患者，主要在高剂量时。9例患者完成所有计划周期，8例维持完全缓解。尽管低剂量地西他滨可行且似乎未加重GVHD，但研究规模小且非对照，无法就复发预防得出确切结论。一种生物学上不同的策略将地西他滨与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合，基于G-CSF可能驱动白血病细胞进入细胞周期从而增加其对地西他滨细胞周期依赖性活性易感性的假说。在一项多中心、开放标签、随机II期试验中，Gao等人比较了重组人G-CSF联合低剂量地西他滨（5 mg/m2；G-Dec）与观察在204例移植后MRD阴性AML患者中的效果。与观察相比，G-Dec显著降低2年累积复发率（15.0% vs. 38.3%；HR 0.32；95% CI，0.18–0.57；p < 0.01），而慢性GVHD未见明显增加（23.0% vs. 21.7%；HR 1.07；95% CI，0.60–1.92；p = 0.81）。NK细胞、CD8+ T细胞和调节性T细胞的扩增支持可能的免疫调节作用。然而这些发现仍属相关性研究，无法区分药物预处理、直接抗白血病活性和免疫调节的相对贡献。此外，开放标签II期设计和纳入MRD阴性患者限制了普适性。因此，rhG-CSF联合低剂量地西他滨是allo-HCT后有前景但仍处于研究阶段的维持策略。需要更大规模研究来确定最佳患者选择、疗程以及复发预防、耐受性和免疫介导效应之间的平衡。规模最大的阿扎胞苷allo-HCT后维持随机试验纳入187例完全缓解的高危AML或MDS患者，比较阿扎胞苷与观察。阿扎胞苷计划为32 mg/m2/天皮下注射，每28天5天，至多12个周期。然而治疗暴露有限：尽管93例分配至阿扎胞苷的患者中87例开始治疗，中位给药周期数仅为4个。在发表的疗效分析中（排除了6例从未开始阿扎胞苷的随机患者），阿扎胞苷未显著改善RFS（中位RFS，2.07 vs. 1.28年；p = 0.43）或OS（中位OS，2.52 vs. 2.56年；p = 0.85），多变量分析也未显示显著获益。RFS和OS自移植起计算：87例治疗患者中24例完成全部12个周期，研究在低于计划入组量的情况下关闭。因此，该研究证明了可行性和总体安全性，但未能确立疗效，并凸显治疗可实施性是HMA维持的核心局限。总体而言，allo-HCT后单药HMA维持在选定患者中仍生物学上合理且临床可行，但疗效尚未牢固确立。现有证据受样本量小、人群异质、方案多变、MRD整合不一致和治疗暴露不完整限制。这些局限使得难以确定哪些患者最可能获益，以及阴性结果是反映生物学活性不足、药物递送不充分还是患者选择欠佳。Kungwankiattichai等人的系统综述和荟萃分析评估了AML患者allo-HCT后HMA维持，提供了更广泛但异质性的现有证据总结。14项研究（包括2项随机试验）符合入选标准。与观察相比，HMA维持与更优的OS和RFS相关，合并风险比分别为1.38和1.46，且累积复发率更低。HMA组非复发死亡率也更低，而3–4级急性GVHD和慢性GVHD发生率在组间无显著差异。亚组分析中，地西他滨维持似乎与较观察更低的慢性GVHD发生率相关。然而这些发现应谨慎解读，因为纳入研究异质性大且大多为非随机，患者选择、给药方案和疗程多变。合并风险比指生存比例而非风险比；较低的非复发死亡率仍是易受选择和混杂影响的关联。口服HMA制剂已被开发以通过减少反复肠外给药的物流负担改善可行性，并可能延长药物暴露。然而口服给药不一定能克服移植后维持的主要障碍，包括细胞减少、感染并发症、治疗中断和不确定的抗白血病疗效。口服阿扎胞苷（CC-486）旨在延长HMA暴露，已被评估作为allo-HCT后维持。在一项I/II期研究中，de Lima等人对30例形态学CR的AML或MDS成人从移植后42–84天开始给予CC-486，采用28天周期内7天或14天方案，至多12个周期。3–4级治疗中出现不良事件发生于22/30（73.0%）患者，主要为胃肠道或血液学；并非均归因于CC-486。13例患者完成全部12个周期，移植相关死亡率为3.0%。在28例可评估患者中，复发或进展发生于21%，14天队列事件少于7天队列（13% vs. 43%）。尽管这些数据支持可行性并提示可能的复发控制信号，但解读受小型非随机队列、随访短和潜在方案相关选择效应限制。因此CC-486仍处于研究阶段，需要随机验证以确定延长口服HMA暴露是否改善移植后结局。CC-486在QUAZAR AML-001中的生存获益是在未进行移植的患者中证实的，并不确立allo-HCT后疗效。III期随机、安慰剂对照的AMADEUS试验评估CC-486作为allo-HCT后维持（NCT04173533）。随访于2026年4月完成（326例参与者）：截至2026年9月未发布注册结果，且截至该日期未检索到结局发表。地西他滨/cedazuridine是一种口服HMA制剂，最初基于药代动力学桥接证据获美国食品药品监督管理局批准用于骨髓增生异常综合征，包括CMML。2026年5月，新增一项美国适应证，与venetoclax联用于75岁及以上或合并症妨碍强化诱导的新诊断AML成人；这并不确立移植后维持地位。其在allo-HCT后的潜在作用得到实践和生物学两方面考虑的支持：口服给药可能改善可行性，而地西他滨可能通过表观遗传抗白血病活性、增强移植物抗白血病效应以及自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用对抗AML原始细胞，促进复发预防。然而移植后环境中的临床证据仍有限，报告的高危MDS超方案经验应谨慎解读。在一项18例MDS回顾性队列中，2年RFS和OS分别为66.7%和72.2%。单臂GFM-DACORAL-DLI研究在34/51例移植患者中启动维持；14例完成周期，7例还接受了供者淋巴细胞输注（DLI）。在首批28例治疗患者中，自移植起1年无病生存（DFS）为70.4%（95% CI，55.1–89.9）；≥3级血液学事件发生于74.0%，1例治疗相关死亡。同时进行的DLI和非随机设计限制了对结局的归因。包括NCT04980404在内的进一步前瞻性研究有望明确口服地西他滨/cedazuridine作为allo-HCT后维持的安全性、可行性和潜在疗效。Guadecitabine是下一代低甲基化药物，由地西他滨与脱氧鸟苷连接而成，这种结构修饰保护分子免受胞苷脱氨酶介导的降解，并允许皮下给药后地西他滨逐步释放。这一药理学特征可能延长药物暴露并增强表观遗传活性。尽管有此原理，guadecitabine在ASTRAL研究中未较现有治疗选择改善总生存，移植后研究者随后报告药物供应停止。Oran等人报告了一项单中心II期试验，评估guadecitabine（联合或不联合供者淋巴细胞输注）作为移植后AML和MDS的维持、抢先或挽救治疗。患者按移植后疾病状态分为三组：血液学复发（队列1，n = 13）、MRD阳性（队列2，n = 18）或移植后100天内无MRD的缓解（队列3，n = 24）。主要终点为队列1在6个周期内的形态学完全缓解和队列2的MRD清除；队列3患者接受至多12个周期以改善无复发生存。队列1中3/13例达到形态学完全缓解，而队列2中8/17（47.1%）例达到MRD清除；在MRD清除的患者中，2年无复发生存率为62.5%。队列3中，中位随访48个月后2年无复发生存率同样为62.5%。未报告意外不良事件或移植失败。总体而言，guadecitabine在移植后各情形中显示出良好的安全性特征和初步活性；然而其作用仍处于研究阶段，并进一步受药物停用限制（表3）。
**3.3 低甲基化药物联合方案**
联合策略旨在增强HMA的抗白血病和免疫调节效应，但其在allo-HCT后的评估尤为困难。在此情形下，增量疗效必须与重叠的骨髓抑制、感染风险、治疗中断、药物相互作用以及对移植物抗白血病活性可能的影响相权衡。因此，仅生物学合理性不足；联合方案需要耐受性、持续暴露和净临床获益的前瞻性证据。在已探索的方法中，阿扎胞苷已与吉妥珠单抗奥唑米星（一种抗CD33抗体-药物偶联物）联合以增强抗白血病活性，报告的1年DFS和OS分别约为60%至70%。回顾性匹配对照的1年DFS和OS分别为42.8%和59.8%；差异无显著性（p = 0.222和p = 0.138）。然而，缺乏随机对照臂、疗程短和样本量有限妨碍了确定这些结局反映的是药物叠加活性、患者选择还是移植物抗白血病效应。其他联合方案，包括HMA联合venetoclax或APR-246，也在研究中但仍属实验性。对于venetoclax联合阿扎胞苷，一项I期研究在22/27例移植患者中启动维持，2年OS和PFS分别为67%和59%。所有患者均接受了含venetoclax的预处理。随后一项使用移植后环磷酰胺的队列在17/23例患者中启动维持；6例完成全部8个周期，15/17例需要减少venetoclax剂量。这些非随机研究支持在选定患者中的可行性，但无法分离维持效应。随机III期VIALE-T试验（NCT04161885）比较venetoclax联合阿扎胞苷至多6个周期、随后venetoclax总共至多24个周期与最佳支持治疗。在430例随机患者中，注册结果显示OS HR为1.20（95% CI，0.81–1.77）。该研究在达到所需事件数前因策略性考虑终止，未进行正式假设检验。结果未证明获益，但也未确立超额死亡率（ClinicalTrials.gov，2026）。对于TP53突变AML或MDS，一项单臂II期研究对33例allo-HCT后患者给予eprenetapopt（APR-246）联合阿扎胞苷；1年RFS和OS分别为59.9%和78.8%。这些初步估计需要有同期对照确认。HMA与FLT3或IDH抑制剂的联合尚未专门验证作为allo-HCT后维持，尽管其在一线或疾病导向环境中已确立使用。因此外推至移植后情境为时过早。作为普遍维持的替代，MRD指导的抢先治疗可能提供更具选择性的策略。在II期REALAZA2试验中，对AML或MDS患者在MRD检出时启动阿扎胞苷与显性复发延迟相关，初始报告中58%的患者在治疗启动后6个月仍无复发且存活。最终长期报告将治疗队列从53例扩大至95例（单纯强化化疗后或随后allo-HCT后）：60/95（63.0%；95% CI，54–71）在6个月时存活且无复发。在60例早期MRD缓解者中，31例维持缓解且无血液学复发至少2年。这些发现支持MRD触发干预的概念，但未确立其优于固定疗程维持。其疗效将取决于检测灵敏度、监测频率、治疗启动时机、疾病动力学以及在对照研究中的前瞻性验证。图3总结了用于移植后维持的主要药物。
**Menin抑制剂**
Menin抑制剂代表一种新兴的分子靶向策略，用于携带KMT2A重排或NPM1突变的AML移植后维持。这些白血病依赖menin与KMT2A之间的相互作用来维持异常转录程序，为allo-HCT后抑制残留病提供了强有力的生物学依据。Revumenib和ziftomenib已在复发或难治性AML中显示出抗白血病活性，但维持环境中的证据仍属初步。Revumenib目前正在I期试验NCT06575296中评估allo-HCT后应用，而ziftomenib正在前瞻性I期研究NCT06440135中研究。重要的是，在移植后环境中，安全性和耐受性是临床适用性的关键决定因素而非次要终点。潜在骨髓抑制、感染、QTc延长、分化综合征、肝毒性和临床相关药物相互作用可能与早期移植相关并发症、合并免疫抑制和抗感染预防重叠。即使中度毒性也可能损害造血和免疫恢复，增加治疗中断或减量，加剧竞争性移植相关发病率，并限制有效维持所需的持续暴露。因此，移植后研究应仔细确定最佳起始时间、维持特异性剂量和疗程，而非外推为显性复发或难治疾病开发的方案。它们还应评估对GVHD、移植物抗白血病活性和免疫重建的可能影响。因此，尽管分子学原理颇具说服力，menin抑制剂目前应被视为研究性的、生物标志物选择的维持方法，其临床价值不仅取决于复发预防，还取决于有利且可证明的移植后治疗指数。
**4. TP53突变急性髓系白血病**
TP53突变AML是移植后复发预防最具挑战性的情形之一；这是因为allo-HCT可能提供唯一潜在治愈选择，但常随后出现早期复发，尤其在持续分子学疾病、复杂或单体核型或移植前疾病控制不充分的患者中。这一不利生物学为维持治疗作为预防而非MRD指导的抢先治疗提供了有力依据，尽管尚无策略被确立为标准治疗。低甲基化药物因相对耐受性和潜在免疫调节效应而被最广泛探索，但随机数据未证明未选择移植后阿扎胞苷具有一致的生存获益，其在TP53突变AML中的特定优势仍不确定。Eprenetapopt（一种p53再激活剂）联合阿扎胞苷在一项纳入33例allo-HCT后TP53突变AML或MDS患者的单臂II期研究中评估；报告的1年无复发生存率和总生存率分别为59.9%和78.8%。尽管令人鼓舞，这些结局需谨慎解读，因为缺乏同期对照、队列规模有限以及可能选择了能够启动维持的患者。此外，eprenetapopt的后续开发因移植后环境外的阴性结果而受挫，限制了这一初步信号的外推。其他方法——包括以地西他滨为基础的方案、venetoclax联合、免疫调节策略以及针对不良风险或白血病干细胞区室的药物——仍处于研究阶段，并可能受细胞减少、感染和免疫恢复受损限制。因此，TP53突变AML的allo-HCT后治疗目前应视为个体化并最好基于试验的策略，整合分子MRD动力学、细胞遗传学复杂性、缓解状态、造血恢复、GVHD和竞争性移植相关毒性。未来研究应采用分子定义队列和同期对照，以确定维持治疗能否清除残留TP53突变克隆而非仅延迟显性复发。
**5. 预处理强度与移植后干预的依据**
传统清髓性预处理（MAC）通常较减低强度预处理（RIC）复发率更低，但因其方案相关毒性限制在老年或具有临床相关合并症患者中的应用，通常适用于较年轻且医学上适合的患者。相反，减低强度方法在移植时有持续疾病的患者中可能效果较差。如Hourigan等人报告，在allo-HCT时有活动性疾病（即使仅为MRD阳性）的患者中使用RIC而非MAC与移植后复发风险增加相关。这些发现凸显了在接受RIC患者中移植后干预的依据，其中较低的方案相关毒性可能被较高的复发风险抵消。因此关键治疗目标是在通过合理整合的移植后维持策略改善疾病控制的同时，保持减毒预处理的耐受性。在此框架内，研究了白消安暴露的药代动力学靶向联合移植后阿扎胞苷作为降低复发风险而不增加非复发死亡率的策略。在该研究中，主要终点为2年PFS。符合条件的患者包括60–74岁首次完全缓解的AML患者、75岁以下MDS患者、有可用匹配同胞或志愿无关供者的候选者，以及无显著移植前终末器官功能障碍的患者。该研究于2013年10月完成入组，纳入63例患者。该方法的可行性局限进一步由II期美国国家癌症研究所/Alliance试验（癌症和白血病B组100801）说明，该试验纳入66例患者；其中仅42例启动阿扎胞苷维持，仅17例完成全部6个计划周期。这些发现强化了HMA维持研究的一致主题：尽管可在选定患者中证明可行性，但治疗可实施性、累积毒性和暴露不完整仍是allo-HCT后确立广泛临床疗效的主要障碍。
**6. GVHD预防与治疗及移植后维持治疗**
GVHD预防是移植后复发风险的额外决定因素，因为有效预防同种反应性的策略也可能削弱移植物抗白血病活性。基于钙调神经磷酸酶抑制剂的方案联合甲氨蝶呤或霉酚酸酯仍广泛使用，但其长期免疫抑制效应可能延迟免疫重建并可能限制抗白血病监视。使用抗胸腺细胞球蛋白或阿仑单抗的体内T细胞去除可减少GVHD，尤其在无关供者移植后，但更深更持久的T细胞抑制可能增加感染并发症并削弱移植物抗白血病效应，尤其在使用较高剂量或延长暴露时。相反，移植后环磷酰胺选择性靶向增殖的同种反应性T细胞，同时保留更广泛的免疫恢复，并使单倍体和不全相合移植的扩展成为可能。然而，其是否较传统预防更有效地保留移植物抗白血病活性仍不确定，因为复发结局受供者类型、预处理强度、移植物来源、疾病状态和MRD影响。更强化方法，包括移植后环磷酰胺联合他克莫司和霉酚酸酯，可能进一步减少急性和慢性GVHD，但也可能延迟免疫重建并缩窄早期维持的治疗窗口。因此，GVHD预防和复发控制不应视为独立目标：最佳方案应在不消除有益供者同种反应性的前提下尽量减少临床相关GVHD。未来维持研究应按GVHD预防分层患者，并前瞻性纳入免疫重建、MRD、GVHD和复发终点，以确定移植后干预的疗效和耐受性是否因免疫抑制平台而异。当维持治疗期间发生GVHD时，管理应根据GVHD严重程度、维持药物疑似作用、造血恢复、感染风险和复发风险进行个体化。在轻度、可控GVHD且器官功能和血细胞计数保持充分时，维持一般可在密切监测下继续；然而，在需要加强全身免疫抑制的临床显著急性或慢性GVHD中，尤其存在细胞减少、感染或器官毒性时，应中断治疗。GVHD稳定和治疗相关并发症恢复后，可考虑以相同或减量重新引入。决策应多学科进行，并应考虑与免疫抑制和抗感染药物的药物相互作用，因为支持统一方法的证据仍有限。最后，移植物来源可能影响移植物抗白血病活性与移植相关毒性之间的平衡，尤其在复发高风险患者中。外周血干细胞移植物含更多供者免疫细胞，可能提供更快的造血恢复和更强的抗白血病活性，但代价是慢性GVHD风险更高。骨髓可能减少慢性GVHD负担，但其潜在较低的免疫强度应在不良疾病生物学或持续MRD患者中加以考虑。脐带血可快速获得并允许更大HLA差异，在选定高危情形中可能有有利的抗白血病效应，但植入延迟、感染并发症和较高的早期非复发死亡率可能限制其适用性。然而，移植物来源间的比较受供者可及性、HLA匹配、预处理强度、GVHD预防、疾病状态和中心经验的强烈混杂。因此，移植物来源应视为复发风险管理的重要组成部分而非孤立的技术选择。前瞻性研究应明确选定高危或MRD阳性患者是否能从能够增强移植物抗白血病活性同时在疾病控制、GVHD、免疫恢复和移植相关毒性之间保持可接受平衡的移植物来源中获益。
**7. 未来方向**
AML移植后维持的未来发展日益超越单药经验性方法，转向分子选择、基于机制和生物标志物适应的策略。这一扩展的治疗管线包括表观遗传药物、menin抑制剂、BCL-2导向联合、IDH导向治疗以及对抗不良风险或干细胞富集白血病区室具有推定活性的新药。然而，该领域仍以生物学合理性与临床验证之间的显著差距为特征。大多数正在进行的研究为早期、单臂或主要旨在确立可行性、剂量和安全性而非比较疗效。因此，未来证据应在移植后环境的特定挑战内解读，即任何复发预防干预必须实现持续抗白血病活性，同时不损害免疫重建、不加重GVHD、不增加感染风险，也不因累积毒性而限制可实施性。在新兴表观遗传方法中，组蛋白去乙酰化酶抑制作为调节移植后残留白血病存活和信号的可能策略引起兴趣。尤其是西达本胺已在临床前显示抗AML细胞活性，提出的机制包括SOCS3上调和JAK2/STAT3信号减弱。这些观察为allo-HCT后维持提供了生物学上连贯的依据；然而该机制的转化相关性仍不确定。在移植后环境中，药物活性可能受免疫重建、合并免疫抑制、细胞减少、感染和竞争性移植相关毒性影响。因此，HDAC抑制目前应视为需要前瞻性验证的研究性方法，而非表观遗传维持的既定延伸。西达本胺维持正在多中心II期试验NCT07304232中评估，对象为移植时处于完全缓解的中危或高危AML患者。该药口服10 mg每日一次，每周第1–5天给药，28天周期，治疗计划至多24个月，允许因毒性中断或调整剂量。较长的计划暴露反映了持续表观遗传调节可能影响复发生物学的假说。同时，它提出了关于治疗依从性、累积毒性、治疗期间低水平或分子学复发的管理以及正在进行的维持治疗下发生复发事件解读的重要问题。西达本胺联合阿扎胞苷（NCT05270200研究）代表了在allo-HCT后高危AML中加强表观遗传压力的合理尝试。然而，联合维持不应仅基于互补机制就假定改善结局。在此情形下，重叠骨髓抑制、感染并发症、治疗中断和对移植物抗白血病活性的潜在影响是净临床获益的核心决定因素。因此，前瞻性研究不仅需要证明生物学活性，还需要证明持续治疗暴露和具有临床意义的复发减少。Menin抑制代表对分子定义AML亚组尤其相关的方向，特别是由KMT2A重排或NPM1突变驱动的亚组。Revumenib移植后维持正在I期试验NCT06575296中评估，旨在确定该情形下的安全性、耐受性、剂量和初步疗效。鉴于这些白血病依赖menin介导的转录程序，生物学依据很强。然而，移植后使用提出了与复发或难治性疾病不同的特定问题，包括menin抑制能否清除残留白血病克隆而非延迟复发、如何与MRD监测整合，以及在显性复发中观察到的活性是否可转移至缓解期维持。Ziftomenib正以类似原理在NCT06440135中探索，这是一项前瞻性多中心开放标签I期研究，包括剂量递增继以扩展队列。其潜在作用在于靶向残留menin依赖性转录程序，包括白血病干细胞相关状态，同时可能补充移植物抗白血病活性。尽管如此，该研究主要旨在确立可行性、剂量和安全性而非确切的复发预防疗效。因此早期抗白血病信号需要谨慎解读，尤其因为分子患者选择、缺乏随机对照以及难以将药理学效应与移植后免疫动态区分开。基于凋亡启动的策略是另一个临床开发领域。Lisaftoclax是一种研究性BCL-2抑制剂，已在骨髓增生异常综合征中显示与低甲基化药物的临床前协同作用，为在高危AML中联合阿扎胞苷作为allo-HCT后维持的评估提供了基础。因此，多中心、开放标签、随机试验NCT07686965值得注意，因为随机设计在该领域仍不常见。然而，从临床前MDS模型外推至移植后AML维持仍不确定。此外，移植后早期BCL-2抑制可能受细胞减少、感染和治疗中断限制，使安全性、可实施性和持续暴露成为与复发预防并列的关键终点。对生物学不良或干细胞富集白血病区室具有活性的新药也可能拓宽维持格局。ONC201是一种首创的imipridone，作为G蛋白偶联受体DRD2的选择性拮抗剂和线粒体酪蛋白水解蛋白酶P的变构激动剂发挥作用。临床前研究提示其对白血病细胞具有活性——包括TP53突变和复杂核型模型——并优先作用于白血病干细胞而保护正常骨髓细胞。这些特征使ONC201在allo-HCT后概念上颇具吸引力，尤其对于缺乏已确立可靶向病变的患者。然而，其广泛作用机制也使解读复杂化，临床前干细胞活性能否转化为移植后环境中具有临床意义的残留病抑制仍待确定。在一项I期3+3剂量递增试验（NCT03932643）中，ONC201被评估作为AML移植后维持，第1周期剂量限制性毒性和≥3级不良事件为关键安全性目标。纳入20例患者，中位年龄68岁。ONC201口服每周一次，至多13个4周周期，剂量从250 mg递增至625 mg每周。未观察到剂量限制性毒性或移植失败，报告的安全性特征支持每周口服给药的可行性。然而队列小且异质，研究缺乏对照臂，疗效不是主要目标。因此ONC201应视为研究性平台而非既定维持策略。未来发展可能需要生物标志物定义的患者选择和精心设计的联合研究，尤其与阿扎胞苷等药物联合，以确定增加的生物学活性是否转化为复发减少而无过度毒性。Olutasidenib是一种口服突变IDH1抑制剂，也正在探索作为IDH1突变AML患者的移植后维持策略。通过抑制突变IDH1活性，olutasidenib可能减少R-2-羟基戊二酸驱动的致白血病信号、促进分化并在allo-HCT后抑制残留白血病克隆。I期试验NCT06543381正在评估其在该情形下的安全性、耐受性、毒性特征和初步疗效。尽管原理与其他IDH导向策略一致，olutasidenib的临床作用仍处于研究阶段，需要前瞻性证据证明持久复发预防而不损害移植后耐受性或免疫恢复（表4）。
**8. 结论**
总体而言，AML移植后维持研究的下一阶段应优先考虑前瞻性、样本量充分且生物学分层的试验，从可行性转向具有临床意义的终点。未来试验应整合标准化MRD监测、分子风险评估、移植相关变量和免疫重建参数，以不仅确定维持是否减少复发，还确定对谁、何时以及维持多久。同样重要的是区分固定疗程维持与MRD触发抢先干预，因为这些方法在治疗意图、毒性负担和资源利用方面可能差异显著。另一个未解决的问题涉及维持治疗适当的剂量强度。由于allo-HCT后维持主要旨在作为缓解期复发预防而非显性活动性疾病治疗，不应自动外推复发/难治或一线疾病导向环境中使用的全治疗剂量。最佳维持剂量应由能够维持抗白血病或免疫调节活性同时保持造血恢复、限制累积毒性、避免治疗中断并维持移植物抗白血病效应与GVHD之间微妙平衡的最低暴露来定义。最终，allo-HCT后维持应从统一的复发预防策略演变为个体化、动态适应的干预，能够补充移植物抗白血病活性，同时保持耐受性和移植相关免疫恢复。
