《Cancers》：The Role of Surgery in Small-Cell Lung Cancer in the Chemoimmunotherapy Era
手术在小细胞肺癌（SCLC）中的现代地位最好被理解为一个尚未解决的问题，而非一项既定的推荐。早期随机试验已确立手术在未经选择的SCLC中无作用，但这些试验早于PET-CT分期、超声内镜纵隔分期和免疫治疗，因此无法回答当今在现代、经有创分期、淋巴结阴性患者中的临床问题。目前指南对cT1–2N0 SCLC切除的支持主要基于回顾性、登记数据库（SEER、NCDB）数据，这些数据存在显著的选择偏倚，而非随机对照验证。与此同时，非手术对照方案已取得进展：放化疗联合度伐利尤单抗（durvalumab）巩固治疗已在ADRIATIC试验中得到验证，现已成为现代局限期标准，任何手术策略都必须以此为对照基准。分子分型（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、炎症表型；TP53/RB1共突变）以及新兴的新辅助和围手术期化疗-免疫治疗数据，引入了合理但尚未证实的患者选择和治疗的序贯途径。手术组织还为研究免疫微环境、克隆演化和治疗耐药提供了转化研究平台。本综述认为，SCLC手术既未过时，也并非孤立的确立标准。其未来角色需要两条不同的前瞻性研究方向：一是比较 upfront（初始）手术与新辅助化疗免疫治疗后切除，以探讨治疗序贯；二是比较以手术为基础的多学科治疗与根治性同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗，以探讨手术相对于当代非手术治疗的增量价值。
## 1. 引言
手术在小细胞肺癌（SCLC，亦称"microcitoma"）中的作用，在经历数十年近乎绝对排除后，正经历真正的重新审视。这一排除可追溯至20世纪70年代和90年代的两项III期试验，这些试验发现手术相对于化疗/放疗无生存获益，导致国际指南在很大程度上不推荐切除。然而，这些试验纳入的符合现代无淋巴结转移T1-2N0疾病定义的患者极少，且早于当前分期技术，包括FDG-PET/CT、EBUS引导的纵隔分期和低剂量CT筛查。如今，影像学改善和肺癌筛查使真正的临床I期SCLC成为可识别的、尽管罕见的实体（<5%的病例）。当代回顾性和基于人群的队列——包括NCDB分析——一致显示，在该亚组中，手术切除（特别是肺叶切除加纵隔淋巴结清扫）联合辅助全身治疗相较于单纯放化疗具有生存优势，5年总生存率接近47%–58%，而对照组约为30%。这形成了一个悖论：旧的随机证据说"不"，而更新的、分期更好的观察性证据说"是"，且尚无现代随机试验在当前分期和全身治疗标准下重新检验手术，使选择偏倚成为未解决的混杂因素。重要的是，仍存在两个不同的不确定性：手术应与全身治疗以初始还是新辅助序贯整合；以及以手术为基础的多学科策略相较于根治性放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗在合格患者中是否提供增量获益。这些问题需要不同的研究设计，不应互换处理。
加剧这一不确定性的是，免疫检查点抑制剂的出现改变了治疗格局，其在广泛期疾病（IMpower133、CASPIAN）以及更近期在局限期疾病中联合度伐利尤单抗巩固治疗均改善了结局。免疫治疗是否应整合到手术切除的早期SCLC的多学科治疗中仍未明确。因此，新的临床问题不再是从历史角度研究的"手术在SCLC中是否有效"，而是经仔细分期、淋巴结阴性的患者——在现代分期、肺叶切除和辅助全身治疗（联合或不联合免疫治疗）的多学科框架下管理——是否构成一个需要局部治疗的独特人群。必须解决两个不同的研究问题：在接受手术的患者中，不同的治疗序贯是否改善结局；以及以手术为基础的多学科策略在合格局限期SCLC患者中相较于根治性同步放化疗后度伐利尤单抗是否提供额外获益。前者评估治疗序贯，后者探讨手术本身的比较价值。鉴于可手术SCLC的罕见性，明确的随机比较可能难以开展。因此，国际前瞻性登记、合作组研究、平台化方法以及目标试验模拟可能补充随机证据。在比较数据获得之前，手术相对于当代非手术治疗的获益仍未得到证实。
本综述审视手术在SCLC中不断演变的角色，综合历史观点、当代证据、当前指南推荐以及手术管理的新兴趋势。通过批判性评估现有数据，本综述旨在提供一个全面框架，以理解何时以及如何将手术纳入这一具有挑战性的恶性肿瘤的治疗，同时承认当前实践模式需要前瞻性验证。
## 2. 方法
本结构化叙述性综述评估了关于手术在SCLC中作用的当代证据，特别关注早期疾病以及手术与全身治疗、放疗和免疫治疗的整合。
在PubMed/MEDLINE和Google Scholar中进行了文献检索，覆盖2013年1月至2026年8月的出版物。检索词包括"small cell lung cancer"、"SCLC"、"surgical resection"、"lobectomy"、"multimodality treatment"、"adjuvant chemotherapy"、"immunotherapy"、"chemo-immunotherapy"、"early-stage disease"、"limited-stage disease"、"molecular subtypes"和"neoadjuvant therapy"。还筛查了关键出版物和指南的参考文献列表以获取其他相关研究。
考虑纳入以英文发表的临床试验、队列研究、病例对照研究、系统综述、荟萃分析、指南和相关转化研究。先筛选标题和摘要的相关性，随后对可能符合条件的出版物进行全文评估。鉴于现有证据的异质性，研究结果以定性而非定量方式综合。
在解释证据时考虑了研究局限性和潜在偏倚来源，特别是回顾性研究中的选择偏倚和残余混杂。未应用正式的风险偏倚工具或证据分级系统，因为本文设计为结构化叙述性综述，而非正式的系统综述或荟萃分析。
## 3. 手术的当前证据
SCLC手术的当前证据几乎完全来自回顾性、基于人群的队列而非现代随机试验，且集中于主要限于淋巴结阴性疾病的获益。对于cT1-2N0M0疾病，最大的倾向匹配NCDB分析（n=1002）显示，手术加辅助化疗的5年总生存率为47.6%，而同步放化疗为29.8%，即使在限制为无合并症患者后该获益仍然存在。在Yu等的SEER分析中，肺叶切除后5年OS为无放疗50.3%、有放疗57.1%。然而，所有这些证据都具有相同的结构性局限：被选择手术的患者本质上更健康、肿瘤更小，并接受了比非手术治疗者更严格的有创纵隔分期，即使复杂的倾向评分匹配也无法完全校正这种残余选择偏倚，后者可能夸大了观察到的获益。
关于切除范围，肺叶切除是首选：一项纳入41,483例患者的荟萃分析发现，以手术为基础的治疗仅在回顾性数据中较非手术治疗改善OS，而在两项较早的RCT中未显示，同时亚肺叶切除劣于肺叶切除。然而，更近期的SEER和NCDB分析在校正后显示不一致的结果——一些研究发现肺叶切除优势在倾向匹配后消失，提示亚肺叶切除在仔细匹配的I期队列中可能非劣效，而另一些研究继续显示亚肺叶切除独立与更差生存相关。这种不一致可能反映样本量小和未测量的混杂（合并症、肺储备），而非真正的肿瘤学等效性。
SCLC中的争议仍未解决：手术保留给仔细分期、淋巴结阴性的患者，但尚无随机试验直接比较SCLC中肺叶切除与亚肺叶切除，因此当前实践在很大程度上借鉴非小细胞肺癌（NSCLC）。对于生理状况适合的患者，肺叶切除仍是肿瘤学上更安全的选择，因为它最大化实质切缘和淋巴结评估。相反，对于选定老年或生理功能受损、肺叶切除将带来不可接受的功能或围手术期风险的患者，解剖性肺段切除可能是合理的；然而，其在严重心肺储备受损患者中有效保留功能的证据仍然有限。现代NSCLC试验主要支持对周围型、≤2 cm、病理淋巴结阴性肿瘤行亚肺叶切除，且一些研究显示亚肺叶手术后局部区域复发更高，限制了其直接适用于SCLC更具侵袭性的生物学。因此，若追求切除，肺段切除配合严格纵隔分期和充分切缘通常比楔形切除更站得住脚；否则，根治性非手术治疗可能优于牺牲肿瘤学清除。
淋巴结疾病是文献中不一致最大的领域。一些SEER/NCDB分析报告手术的生存获益甚至延伸至N1疾病（5年OS 31.4% vs 放化疗26.3%）和选定III/N2期队列，而NCCN将手术适应症限于经有创纵隔分期确认的cN0疾病，将病理发现的N1/N2保留用于辅助放疗而非主要手术指征。这反映了一个真实区别：回顾性系列常按病理淋巴结状态报告结局，易受幸存者和选择偏倚影响；而NCCN的指导基于术前分期作为实际决策点。提供手术前须经有创分期确认cN0，切除时发现的意外N1/N2通过辅助治疗管理，而非作为对已知N1/N2疾病 upfront 提供手术的证据。
在考虑对推定为早期SCLC行手术前，完整分期至关重要。术前检查应包括胸腹部增强CT、用于评估局部区域和远处疾病的FDG-PET/CT，以及脑MRI以排除颅内转移。脑影像尤为重要，因为表面局限的疾病可能因隐匿性CNS受累而升期。考虑手术时须行有创纵隔分期。EBUS引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA），酌情辅以内镜超声引导采样，是可及纵隔淋巴结的微创一线方法。若内镜超声采样阴性或无法诊断，但临床或影像学仍持续怀疑，应考虑确认性手术分期，通常为纵隔镜或其他适合站点的外科方法。重要的是，纵隔分期与肺门/叶间N1疾病评估是淋巴结评估中不同但互补的组成部分。纵隔N2/N3受累可能排除以手术为基础的策略，而肺门和肺内N1受累应通过适当影像、可行时内镜超声采样以及系统性术中淋巴结评估来评估。临床淋巴结阴性纵隔本身并不排除N1疾病。因此，手术应仅在全面分期和多学科审查后考虑。
推定为早期SCLC的纵隔分期具有挑战性，因为隐匿性淋巴结疾病可能在CT或PET上被漏诊，而纵隔受累可使患者偏离手术路径。内镜超声引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）在可及时通常首选，因为其较纵隔镜创伤更小，并可结合诊断与淋巴结分期；然而，其阳性率取决于操作者和站点，某些站点——特别是5、6、8和9站——可能需要内镜超声或其他方法。因此，当影像或肿瘤特征保持高度怀疑时，阴性或无法诊断的EBUS不应自动允许切除；尽管增加麻醉、并发症和延迟，纵隔镜在选定病例中仍适合用于确认性分期。这在临床上很重要，因为指南强调在考虑对局限期SCLC行手术时须排除纵隔淋巴结受累，而隐匿性N2/N3疾病可能使非手术多学科治疗更为合适。
所有切除的SCLC患者，若医学上适合，均应接受辅助铂-依托泊苷化疗。术后放疗（PORT）应根据病理淋巴结状态、切除切缘和多学科评估决定，而非统一应用于所有淋巴结阳性患者。对于完全切除的pN0疾病，辅助化疗而非常规PORT是合适的。对于累及肺门、叶间或肺内淋巴结的意外pN1疾病，有辅助化疗指征，而PORT应根据淋巴结受累的范围和分布、切缘状态和个体局部区域风险选择性考虑；支持pN1 SCLC常规PORT的证据仍然有限。相反，意外的纵隔pN2疾病需要辅助化疗联合纵隔放疗，临床可行时最好同步进行。PORT也推荐考虑用于R1/R2切除。
当前证据的整体局限——缺乏当代RCT、数据库异质性以及无法完全校正选择——意味着手术应仅在多学科、符合指南的算法内考虑，而非推广至所有淋巴结阳性表现（表1）。
表1. SCLC中手术的当前作用及替代治疗。
## 4. SCLC的非手术基准
同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗已重新定义了任何未来SCLC手术策略必须对照衡量的非手术基准。三十年来，局限期SCLC的标准治疗一直是同步铂-依托泊苷放化疗，中位总生存仅25–30个月，5年生存率29%–34%，尽管相继试验测试了放疗分割和剂量强化，但系统性治疗基本没有有意义的进展。这一停滞随着III期ADRIATIC试验而结束，该试验将放化疗后无进展的局限期SCLC患者随机分配至度伐利尤单抗巩固治疗或安慰剂。度伐利尤单抗在中位总生存（55.9 vs 33.4个月）和无进展生存（16.6 vs 9.2个月）方面产生了显著改善，代表该病三十年来首个重大全身治疗进展。这一获益在化疗骨架、放疗分割方案和预防性颅脑照射使用方面均保持一致，且未以生活质量为代价。度伐利尤单抗巩固治疗现已被纳入NCCN局限期疾病反应评估后的1类推荐。这一发展从根本上改变了评判手术的对照标准。历史随机试验和回顾性手术系列是在中位生存上限约30个月的放化疗骨架下进行的；该时代归因于手术的任何生存优势，现在必须对照超过55个月的非手术基准重新解读。因此，对于极早期SCLC，手术不能再基于与过时单纯放化疗队列的比较来证明或否定。当代cT1-2N0疾病切除的任何理由，都必须证明相对于放化疗加度伐利尤单抗的增量获益，而非相对于历史对照，这重新界定了SCLC中正在进行和未来手术试验的核心问题。
## 5. 免疫治疗在SCLC中的作用
小细胞肺癌免疫治疗的悖论——一种在实体恶性肿瘤中肿瘤突变负荷（TMB）最高、但对检查点阻断仅产生适度临床获益的肿瘤——反映了多种汇聚的、肿瘤内在和微环境的免疫逃逸机制。尽管高TMB预示强新抗原生成，并相应在部分患者（尤其是副肿瘤神经综合征患者）中产生强T细胞反应，但检查点阻断仅在约15%未经选择的患者中产生持久反应，且TMB本身在IMpower133、CASPIAN和KEYNOTE-604的前瞻性分析中未能作为可靠的预测生物标志物。一个核心机制是MHC I类抗原呈递机制下调，发生于高达约85%的SCLC病例，由表观遗传沉默（特别是EZH2/PRC2驱动的HLA-I基因抑制）、β2-微球蛋白缺失以及ERBB2激活等致癌信号介导——所有这些均削弱CD8+ T细胞识别并促进转移扩散。加剧此问题的是，SCLC肿瘤表现出"冷"且显著异质的T细胞受体库，T细胞排斥与高拷贝数畸变负荷及继发于TP53/RB1联合失活的IFN-γ通路基因缺失相关。肿瘤微环境进一步由髓系免疫抑制主导——肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞和调节性T细胞——以及CXCR4+中性粒细胞和S100A8+ M2极化单核细胞主动排斥细胞毒性T细胞，产生"免疫荒漠"表型。神经内分泌表型也塑造免疫原性：转录因子定义的亚型（SCLC-A/ASCL1、SCLC-N/NEUROD1、SCLC-P/POU2F3、SCLC-I/炎症型）显示不同的免疫景观，神经内分泌主导的ASCL1/NEUROD1肿瘤通常非炎症且MHC-I低表达，而炎症亚型（特别是神经内分泌-炎症肿瘤）显示更多T细胞浸润，似乎从抗PD-L1治疗中获益最多。最后，PD-L1表达本身在SCLC肿瘤细胞上检测频率低（各队列中低至0–17%），且在随机试验中与反应不相关，使肿瘤学家缺乏经过验证的生物标志物来选择患者——这一局限连同TMB不一致的预测价值，凸显了为何当前SCLC免疫治疗获益仍处于群体水平而非个体可预测。
围手术期免疫治疗在可切除SCLC中的作用仍属研究性。尽管度伐利尤单抗在广泛期SCLC中对铂类化疗有反应后具有确立作用，但该证据不应外推至手术后的辅助或围手术期设置。度伐利尤单抗在可切除SCLC中的疗效、安全性、最佳时机和持续时间尚未确定。因此，其在该设置中的使用应限于设计良好的临床试验，而非视为标准术后治疗。
## 6. SCLC分子异质性及其对手术的意义
SCLC近乎普遍的TP53/RB1共失活曾被认为产生生物学上均一的疾病，但转录因子定义的分子分型现在揭示了显著的异质性，可能对选择手术候选者具有意义。TP53和RB1缺失代表必要的起始事件，分别发生于约92%和74%的肿瘤中，并通过SOX2上调和REST介导的去分化驱动下游谱系可塑性。
叠加在这一共同基因组骨架之上，谱系转录因子的差异表达定义了四个主要亚型：SCLC-A（ASCL1驱动，经典神经内分泌高表型、最常见，占42%–70%的病例）、SCLC-N（NEUROD1驱动，变异神经内分泌表型，常经MYC驱动转换从SCLC-A产生）、SCLC-P（POU2F3驱动，非神经内分泌簇细胞样表型）和SCLC-I（炎症型、非神经内分泌表型，免疫基因高表达，从检查点阻断中获益最大）。关键在于，这些亚型并非固定：肿瘤内异质性和动态亚型转换——特别是从ASCL1高到NEUROD1高再到YAP1高/炎症状态的转变——在治疗压力下发生，并涉及获得性铂类和免疫治疗耐药。
具体在手术切除队列中，亚型显示了预后关联：一项对386例切除标本的国际多中心研究发现高ASCL1表达是独立的不良预后因素，而高POU2F3表达与改善的生存相关，且免疫组化未识别出独立的YAP1定义亚型。另一项对73例切除肿瘤的全切片分析同样发现YAP1阳性是手术后独立的不良预后因素，伴纵隔淋巴结复发增加。一个较小的可切除SCLC队列经多变量分析发现SCLC-P是独立的不良预后因素，亚型与PD-L1表达或CD8+肿瘤浸润淋巴细胞之间无相关性。这些回顾性、假设生成的数据提示，神经内分泌-炎症或免疫富集表型最终可能有助于识别最可能从手术或手术联合辅助免疫治疗中获益的患者，但尚无亚型经前瞻性验证用于指导手术选择，当前NCCN切除适应症仅基于临床/病理分期（T1–2N0），而非分子表型。
## 7. 化疗-免疫治疗与新兴围手术期范式
化疗免疫治疗已成为广泛期SCLC的既定标准，并在更近期成为局限期巩固治疗的标准，而围绕手术的新辅助和围手术期应用仍属研究性。在广泛期疾病中，在铂-依托泊苷基础上加用PD-L1抑制剂是1类、指南认可的标准：IMpower133（阿替利珠单抗）显示中位OS 12.3 vs 10.3个月，CASPIAN（度伐利尤单抗）显示12.9–13.0 vs 10.3–10.5个月，随后阴性或边缘性试验（KEYNOTE-604、含tremelimumab的CASPIAN组）强调获益是适度的且具药物特异性，而非统一的类效应。在局限期疾病中，已确立的证据仅支持免疫治疗作为放化疗后的巩固治疗（ADRIATIC，度伐利尤单抗），而与放疗同步给药（NRG/Alliance LU005，阿替利珠单抗）未能改善OS，且手术前的新辅助/诱导化疗免疫治疗仍属实验性。
将化疗免疫治疗扩展至极早期SCLC围手术期空间的理由借鉴了NSCLC范式，其中新辅助纳武利尤单抗联合化疗（CheckMate 816）改善了病理完全缓解和无事件生存，并在更近期改善了总生存，且围手术期度伐利尤单抗（AEGEAN）同样改善了病理完全缓解（pCR）和无事件生存（EFS）。
直接的SCLC数据仅限于小型、多为回顾性或单臂系列。若干中国队列报告，在新辅助化疗基础上加用PD-(L)1抑制剂较单纯化疗增加病理完全缓解（高达35.7%–50.0%）和主要病理缓解（53.6%–72.7%），毒性可接受，且在一些系列中改善手术切除率和生存趋势。2期LungMate-005试验（多为III期患者）报告，诱导抗PD-L1联合化疗的客观缓解率为92.5%，在进入手术的亚组中主要病理缓解（MPR）为61.9%、pCR为42.9%。切除后的术后（辅助）免疫治疗尚无前瞻性SCLC数据涉及；当前NCCN对切除疾病的指导规定术后全身化疗（N2/N3疾病加纵隔放疗），而非辅助检查点抑制，这有别于保留给放化疗治疗、未切除局限期疾病的度伐利尤单抗巩固途径。
总之，已确立的是广泛期疾病的化疗免疫治疗和局限期疾病根治性放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗；仍属实验性的是围绕手术切除构建的任何新辅助、围手术期或术后免疫治疗策略，后者目前基于小型回顾性队列和单臂2期数据而非随机证据。
## 8. 手术作为SCLC治疗的转化平台
由于手术切除发生于不到5%的SCLC病例中，切除组织代表了一种独特而未充分利用的转化资源，其稀缺性历来限制了该病的机制研究。与晚期活检不同——后者通常是小型的、充满挤压伪影的细针穿刺，几乎不产生用于详细生化研究的材料——手术标本提供足够的肿瘤体积（配以邻近正常肺组织），用于整合基因组、转录组、蛋白质组和表观基因组分析，如对切除的未治疗肿瘤的蛋白质基因组学分析所证明。该组织能够直接在早期、可手术治愈的疾病中细化转录因子定义的分子分型（ASCL1、NEUROD1、POU2F3和炎症/YAP1高表型），这在生物学上不同于主导现有基因组数据库的转移样本。切除标本还允许对免疫微环境进行空间分辨表征，包括肿瘤浸润淋巴细胞密度、PD-L1表达和巨噬细胞-上皮相互作用；空间转录组学工作显示，不同的上皮细胞状态和巨噬细胞"驯化"程序与免疫化疗反应或耐药相关，这些发现最终可能对手术候选者进行围手术期免疫治疗分层。除静态组织分析外，手术为纵向循环生物标志物研究创造了平台。术后ctDNA是可切除肺癌复发的独立预测因子，可在影像学复发前中位6.6个月检测到，且源自切除组织的肿瘤知情检测可实现比不可切除疾病更敏感的微小残留病（MRD）监测，后者无法获得肿瘤知情面板。SCLC特异性ctDNA研究表明，动态游离DNA动力学追踪化疗和免疫治疗反应，并可揭示标记新发耐药的"复发"模式。配对的治疗前后手术或尸检样本也阐明了克隆演化，显示SCLC常从优势祖先克隆沿分支系统发育，铂类化疗诱导亚克隆多样化，祖先克隆在后续治疗下重新出现。总体而言，手术组织及其相关循环生物标志物为亚型可塑性、免疫微环境动态和化疗耐药机制提供了重要且当前未充分利用的窗口，最终可能指导以手术为基础的多模式策略的患者选择——尽管这仍是研究机会而非既定临床应用。
## 9. SCLC手术治疗的未来情景
SCLC手术的合理未来试验框架必须明确患者选择、生物学分层、治疗序贯、全身和放疗骨架、中枢神经系统（CNS）策略和转化终点，而非将手术作为未分化的干预措施进行检验。
哪些患者：试验应仅纳入经病理确认、有创分期淋巴结阴性的疾病（临床I–IIA期，T1–2N0M0）患者，且经纵隔镜或内镜超声分期，因为这是NCCN认定最可能从切除中获益的人群，且必须在承诺以手术为基础策略前排除隐匿性淋巴结疾病。选定的T3N0或N1患者可在探索性队列中考虑，但鉴于其不同的预后和放疗意义，应单独分析。
哪种分子亚型：前瞻性试验应在入组时纳入ASCL1/NEUROD1/POU2F3/炎症亚型和TP53/RB1状态，前瞻性检验炎症或抗原呈递功能完好的表型是否优先从含免疫治疗的以手术为基础策略中获益，因为当前亚型数据几乎完全来自晚期或回顾性手术队列。
以手术为基础策略内的治疗序贯：在经有创分期为cT1–2N0M0、符合切除条件的选定SCLC患者中，随机比较初始肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫后辅助治疗 vs 新辅助化疗免疫治疗后手术，可评估治疗序贯。相关终点包括无事件生存、总生存、病理缓解、治疗完成、围手术期并发症以及术后治疗开始和完成的时间。此类研究将确定全身治疗的时机和整合是否改善被选择手术患者的结局；但它不会确立手术本身是否优于非手术治疗。
以手术为基础的多学科治疗 vs 当代非手术治疗：更根本的比较效果问题是，以手术为基础策略在合格局限期SCLC患者中相较于根治性同步铂-依托泊苷放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗是否提供增量获益。该比较应使用明确定义的资格标准、标准化分期和预设治疗方案，同时考虑肿瘤分期、可手术性和基线患者特征的差异。应优先考虑总生存和无事件生存，并将治疗相关并发症、生活质量、治疗完成和复发模式作为额外结局。重要的是，支持cT1–2N0M0疾病手术的证据不应被解释为确立了对当代非手术标准的优越性，因为缺乏与该标准的直接比较。
可行性和替代证据生成策略：鉴于经严格分期、符合手术条件的早期SCLC罕见，直接比较以手术为基础多学科治疗与根治性放化疗后度伐利尤单抗的传统随机试验可能难以招募和维持。这一可行性局限应明确承认，而非假设随机比较必然可实现。国际合作组协作和具有统一资格标准、分期程序、治疗定义和结局收集的前瞻性登记，可为比较研究提供可行基础。在存在足够临床均势、基础设施和招募能力的情况下，也可考虑实用性或平台化研究。同时，使用高质量前瞻性和回顾性数据的目标试验模拟，可通过从共同时间零点对齐资格标准、治疗分配和随访，同时处理已测量混杂、治疗选择偏倚和永恒时间偏倚，来比较明确指定的治疗策略。这些观察性方法无法完全消除残余混杂，应补充而非等同于随机证据。
对所提框架的解释：因此，手术 vs 手术的随机试验应作为治疗序贯研究呈现，而手术的增量价值需要与当代非手术治疗或精心设计的替代比较效果策略进行单独比较。两个问题均具有临床相关性，但它们回答不同的问题，应具有不同的目标和解释。
何种全身治疗：试验方案应以铂-依托泊苷作为切除N0疾病的术后骨架，纳入化疗-免疫治疗（如广泛期IMpower 133/CASPIAN所验证）；度伐利尤单抗巩固作为围手术期/辅助添加并非既定实践，目前代表仅限试验的假设。
何种放疗：试验必须根据切除时的淋巴结结果定义RT策略——对意外pN1疾病的术后RT应选择性考虑，而意外纵隔pN2疾病需要化疗加纵隔放疗。
何种CNS策略：鉴于PCI在病理I–IIA期接受根治性治疗患者中的获益不明确，试验应嵌入脑MRI监测作为该人群PCI的替代，参照正在进行的SWOG S1827/MAVERICK试验的设计，该试验纳入手术切除患者并随机分配PCI vs MRI监测。
何种MRD终点：围手术期ctDNA提供候选中间终点，借鉴NSCLC经验，其中肿瘤知情MRD检测预测无复发生存，较影像学提前数月，并指导辅助治疗分配；SCLC特异性ctDNA动力学同样追踪治疗反应和耐药，但肿瘤知情MRD平台及其预后阈值在切除SCLC中仍未验证，需要专门研究。
何种分子/转化终点：试验应在切除、诱导和复发时前瞻性储存配对的肿瘤和血浆，以实现连续转录组分型、免疫微环境分析和克隆演化分析，使手术试验同时成为治疗和机制平台，而非仅是疗效研究。
何种手术方式：在SCLC中，电视辅助胸腔镜手术（VATS）和机器人辅助胸腔镜手术（RATS）应被视为递送适当选择的多学科治疗的技术——而非手术适应症的扩展。当手术适当时，VATS较开胸术可减少疼痛、改善早期身体恢复、缩短住院和减少再入院，可能有助于保持计划的术后治疗序贯并最小化全身治疗延迟。RATS可提供额外的灵活性、三维可视化和精确的淋巴结或肺门解剖，尤其在解剖复杂的病例中，尽管其相对于VATS的获益仍不确定，且被更高的成本、资源需求和学习曲线所抵消。由于这些围手术期数据主要来自非小细胞肺癌，微创手术是否专门改善SCLC多学科治疗的完成或结局仍未证实。
此外，代谢组学可能有助于识别代谢亚型、耐药机制和药效学生物标志物——特别是精氨酸、嘌呤、糖酵解/乳酸和脂质通路——但目前尚无代谢组学检测指导标准SCLC治疗。最可信的下一步是前瞻性多组学试验，将连续血液和肿瘤代谢组学与治疗反应联系起来，并测试生物标志物选择的联合方案。分子分型、循环肿瘤DNA（ctDNA）和MRD评估、免疫生物标志物及代谢组学分析是SCLC中有前景的研究策略；然而，其在可切除疾病中的临床效用仍属研究性。目前，尚无经过验证的分子亚型、免疫生物标志物、代谢组学特征或ctDNA/MRD阈值被确立用于选择手术患者、指导围手术期治疗或确定辅助治疗。
可切除SCLC未来代谢组学研究应分三阶段进行。第一，分析验证应确立检测可重复性、分析前要求和跨实验室及患者队列的一致性。第二，前瞻性观察研究应评估代谢组学特征是否与病理缓解、复发和生存相关，同时考虑疾病分期和治疗暴露。第三，只有具有足够分析和临床验证的特征才应推进至前瞻性生物标志物指导的干预试验，测试其使用是否改善治疗选择和患者结局。在这些步骤完成之前，代谢组学特征不应被用于指导常规临床决策。
总体而言，该框架将当前碎片化的回顾性文献转化为可检验的、生物学分层的前瞻性议程，以确定手术在化疗免疫治疗时代是否以及在哪些患者中增加价值（表2）。
表2. 小细胞肺癌手术未来临床试验的拟议框架。
## 10. 结论
现代分期识别出一个小的、独特的cT1–2N0人群，其中手术仍获指南支持但验证不完全，而ADRIATIC定义了未来比较策略的当代非手术基准。
较早比较手术与放疗的随机试验所确立的未经选择SCLC人群手术的历史性失败，并不转化为对现代分期现在可识别的极早期、淋巴结阴性疾病的全面禁忌，因为这些试验在不同分期人群中回答了不同的临床问题。NCCN指南已通过推荐对仔细分期的cT1–2N0疾病行肺叶切除加纵隔淋巴结清扫来反映这一细微差别，该推荐主要基于具有显著选择偏倚的回顾性、登记数据库系列，无法替代前瞻性证据。
可以确信的是，手术的角色不能再通过外推数十年前在现代分期、分子分型或免疫治疗出现之前进行的随机试验来解决。也不能仅凭回顾性生存比较来解决，因为后者存在固有的选择偏倚。
合理的前進路径需要区分两个互补但根本不同的研究目标。比较初始手术与新辅助化疗免疫治疗后切除的随机试验可阐明被选择手术患者中的最佳治疗序贯。然而，此类比较无法确定手术相对于当代非手术治疗是否提供增量获益。解决后一问题需要与合格局限期SCLC患者中根治性同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗进行比较。
传统随机比较可能难以开展，因为经严格分期、符合手术条件的早期SCLC罕见。因此，国际合作组协作、前瞻性登记、在可行时的实用性或平台化研究以及精心设计的目标试验模拟可能有助于更稳健的比较证据基础。这些方法应纳入标准化分期和治疗定义、预设资格标准、具有临床意义的生存结局以及处理治疗选择偏倚和残余混杂的适当方法。分子表征和基于循环肿瘤DNA的微小残留病评估可进一步细化患者分层，尽管这些生物标志物需要在切除SCLC中前瞻性验证。
在比较证据获得之前，手术应保留为多学科、符合指南框架内仔细选择患者的选项，而非被视为既定的优越策略或过时治疗。最终，核心未解决的问题不仅是手术应如何与全身治疗整合，而是以手术为基础的多学科策略是否以及在哪些患者中相对于当代非手术治疗提供具有临床意义的优势。
在这些试验完成之前，诚实的结论是手术在SCLC管理中的地位仍真正未解决，而非已确立或已废弃。为主要涉及手术问题的临床试验争取资金仍是重大挑战，尤其是与评估新型全身治疗的试验相比，后者更容易获得行业支持。因此，SCLC的未来研究应探索替代资助模式，包括机构支持和通过合作临床试验组的协作。此外，将手术纳入更广泛治疗策略或评估新适应症的精心设计试验，可在解决重要未满足手术问题的同时提供与制药合作伙伴合作的机会。
