直肠癌放疗前血红蛋白、体质指数和白细胞计数与放疗期间及放疗后急性和晚期毒性反应的关联

《Cancers》：Associations of Pretreatment Hemoglobin, Body Mass Index, and Leukocyte Count with Acute and Late Toxicity During and After Radiotherapy for Rectal Cancer

　　

背景/目的：放疗是直肠癌治疗的重要组成部分，但治疗相关毒性在不同患者间差异较大，提示患者相关因素可能影响个体易感性。放疗前血红蛋白、白细胞计数和体质指数（body mass index, BMI）均为常规可获取的指标，但它们与放疗期间及放疗后急性和晚期毒性反应的关联仍不清楚。本研究评估了直肠癌患者中这些关联。方法：这项回顾性分析纳入了67例经组织学确诊并接受放疗的直肠癌患者。急性毒性发生在放疗期间或治疗结束后3个月内，晚期毒性发生在此之后。毒性采用不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）进行分级，并分为0–1级或≥2级。放疗前血红蛋白、总白细胞计数和BMI作为连续变量进行分析。采用logistic回归检验其与急性和晚期毒性的关联，并依次校正年龄、性别和放疗疗程。结果：17例（25.4%）发生≥2级急性毒性，27例（40.3%）发生≥2级晚期毒性。在完全校正模型中，较高的放疗前白细胞计数与急性毒性风险增加相关（OR 1.70，95% CI 1.13–2.58；p = 0.012）。较高的放疗前血红蛋白与晚期毒性风险降低相关（OR 0.57，95% CI 0.40–0.81；p = 0.002）。未观察到BMI与急性或晚期毒性存在明确关联。结论：放疗前白细胞计数与急性毒性相关，而放疗前血红蛋白与晚期毒性相关。这些廉价且常规可用的指标可能作为毒性的候选标志物，但其临床效用需在更大规模的独立研究中加以验证。

### 研究背景与目的

直肠癌是全球重要的健康负担，其发病率居恶性肿瘤第三位，肿瘤相关死亡率居第二位。直肠癌的治疗通常采用多学科综合策略，包括手术、全身治疗和放疗。放疗尤其常用于局部晚期直肠癌的新辅助治疗。尽管放疗技术不断进步，但放疗相关毒性仍是重要的临床问题。急性毒性出现在放疗期间或治疗结束后3个月内，常见表现包括腹泻、乏力、皮炎和泌尿系统症状；晚期毒性则在3个月后出现，可能持续数月甚至数年，包括泌尿生殖功能障碍、大便失禁、慢性肠道功能紊乱、直肠出血和骨盆骨折等，严重影响患者长期功能和生活质量。既往关于放疗毒性的研究多聚焦于治疗相关、剂量学及肿瘤相关因素，但这些因素难以完全解释不同患者之间毒性的显著差异。因此，患者基线特征可能影响其对放疗毒性的易感性。放疗前血红蛋白、白细胞计数和体质指数（body mass index, BMI）均为治疗前常规可获得的指标，但三者与直肠癌放疗急性和晚期毒性的关联尚不清楚。基于此，研究人员开展本研究，旨在评估上述放疗前指标与直肠癌放疗期间及放疗后急性、晚期毒性反应的关联。

### 研究设计与关键方法

研究人员在沙特阿拉伯吉达阿卜杜勒阿齐兹国王大学医院（King Abdulaziz University Hospital）开展了一项回顾性队列研究，纳入2021至2025年间67例经组织学确诊并接受放疗的直肠癌患者。毒性按不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）第5版分级，并二分为0–1级与≥2级。以放疗前血红蛋白、白细胞计数和BMI为连续暴露变量，采用logistic回归分别估计与急性和晚期毒性的关联，并按年龄、性别、放疗疗程进行序贯校正。缺失数据采用预测均值匹配（predictive mean matching, PMM）进行多重插补，并开展完整病例分析、Firth惩罚logistic回归、限制性立方样条、Box–Tidwell检验和留一分析等敏感性分析。

### 主要研究结果

#### 3.1 患者与治疗特征

患者平均年龄61.8岁（标准差12.5），58.2%为男性。T3期和N2期最常见，分别占56.4%和65.5%。平均BMI为26.7 kg/m²（标准差6.1），放疗前血红蛋白中位数为10.5 g/dL（四分位距9.7–12.9），白细胞计数中位数为6.22 × 10⁹/L（四分位距5.3–7.4）。67.2%的患者接受长程放疗，容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy, VMAT）为主要技术，占82.1%。

#### 3.2 放疗前指标与急性毒性的关联

17例患者（25.4%）发生≥2级急性毒性。单因素模型中，放疗前白细胞计数每升高1 × 10⁹/L，≥2级急性毒性风险增加32%（OR 1.315，95% CI 1.001–1.727；p = 0.049）；校正年龄和性别后风险增加36%（OR 1.363，95% CI 1.005–1.852；p = 0.047）；进一步校正放疗疗程后，风险增加70%（OR 1.704，95% CI 1.127–2.577；p = 0.012）。未观察到放疗前血红蛋白或BMI与急性毒性存在明确关联。短程放疗组≥2级急性毒性发生率为9.1%，长程放疗组为33.3%（Fisher精确检验p = 0.039）。短程组首次≥2级急性毒性记录距放疗开始的中位时间为2.5天，长程组为34天。

#### 3.3 放疗前指标与晚期毒性的关联

所有67例患者均有放疗结束后3个月以上的随访记录，中位随访252天（范围94–1098天）。27例患者（40.3%）发生≥2级晚期毒性。单因素模型中，放疗前血红蛋白每升高1 g/dL，≥2级晚期毒性风险降低36%（OR 0.639，95% CI 0.467–0.874；p = 0.005）；校正年龄和性别后风险降低39%（OR 0.607，95% CI 0.439–0.841；p = 0.003）；进一步校正放疗疗程后，风险降低43%（OR 0.571，95% CI 0.402–0.810；p = 0.002）。白细胞计数在完全校正模型中的OR为1.332（95% CI 0.997–1.780；p = 0.053），可信区间包含1，关联不确定。未观察到BMI与晚期毒性存在明确关联。

#### 3.4 敏感性分析

完整病例分析与多重插补结果总体一致：完全校正模型中，白细胞计数与急性毒性关联的完整性分析OR为1.680（95% CI 1.120–2.530；p = 0.012），血红蛋白与晚期毒性关联的OR为0.590（95% CI 0.410–0.850；p = 0.004）。Firth惩罚logistic回归也支持白细胞计数与≥2级急性毒性的关联（OR 1.58，95% CI 1.09–2.28；p = 0.015）。限制性立方样条分析未发现明显的非线性证据，留一分析显示主要关联未受个别患者驱动。

### 讨论与结论

本研究发现，较高的放疗前白细胞计数与≥2级急性毒性风险增加相关，而较高的放疗前血红蛋白与≥2级晚期毒性风险降低相关。既往直肠癌研究多关注白细胞在治疗中的血液学变化或肿瘤学结局，较少涉及临床放疗毒性；Yang等曾报道盆腔放化疗期间白细胞计数在放疗第二周降至最低，并与骨盆骨髓剂量相关。本研究进一步提示放疗前白细胞计数本身也可能与急性毒性相关。血红蛋白既往主要被作为肿瘤反应和生存预后的标志物，本研究则提示其可能与晚期正常组织损伤有关。晚期放射性损伤涉及血管损伤、慢性炎症、组织缺氧和纤维化，血红蛋白可能通过影响氧输送参与这一过程。不过，血红蛋白受营养状态、炎症、出血和肿瘤性贫血等多种因素影响。与血红蛋白和白细胞计数不同，BMI与急性或晚期毒性均无明确关联；既往有研究提示身体成分（如骨骼肌指数）与放疗中断相关，BMI可能无法充分反映身体成分差异。本研究中≥3级晚期毒性发生率为29.9%，其中胃肠道事件占25.4%，高于既往系统综述报告的19%上限，但手术等非放疗因素可能对晚期症状有贡献。敏感性分析支持主要结果的稳定性，但鉴于样本量小、事件数有限，结果应视为探索性。研究局限性包括回顾性设计、单中心、样本量小、部分临床和剂量学信息不完整、随访时长不一致、残余混杂无法排除，以及未进行多重性校正。未来研究可纳入更详细的治疗和剂量学特征、白细胞分类计数、炎症标志物、纵向血红蛋白测量及CT身体成分指标，以进一步明确这些关联及其在毒性监测和预防中的潜在作用。

结论：该研究发现，直肠癌患者放疗前白细胞计数与≥2级急性毒性风险增加相关，而放疗前血红蛋白与≥2级晚期毒性风险降低相关。这些结果提示，放疗前白细胞计数和血红蛋白可能作为毒性评估的候选标志物。仍需在更大规模、独立的人群中开展进一步研究，以验证这些关联并评估其在直肠癌患者毒性监测和支持治疗中的潜在价值。