生长因子VEGF-B维持肠道滤泡辅助性T细胞（Tfh）干性以限制Taurinivorans扩增与菌群驱动的肥胖

《Immunity》：Growth factor VEGF-B sustains intestinal Tfh cell stemness to restrict Taurinivorans outgrowth and microbiota-driven obesity

　　

T细胞受体（TCR，T cell receptor）刺激后，经血管内皮生长因子受体-1（VEGFR-1，vascular endothelial growth factor receptor-1）的自分泌信号可重编程T细胞代谢。研究人员发现，T细胞中条件性敲除Flt1（编码VEGFR-1）的小鼠随年龄增长出现自发性肥胖。对淋巴组织与代谢组织的分析鉴定出定居于帕耶特淋巴结（Peyer's patches，PPs）与肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes，mLNs）的VEGFR-1阳性滤泡辅助性T细胞（Tfh，T follicular helper）群体。Flt1缺失损害Tfh细胞适应性并降低肠道分泌型IgA（immunoglobulin A，免疫球蛋白A），导致致病菌Taurinivorans不受限制地扩增。Taurinivorans过度生长耗竭宿主牛磺酸，通过抑制脂肪细胞脂解与产热驱动肥胖。机制上，VEGFR-1-AKT信号轴通过限制p53介导的细胞衰老促进Tfh细胞干性。该Tfh-微生物群-肥胖通路在饮食诱导的肥胖小鼠及人类中同样被观察到。口服给予IgA可减少Taurinivorans并减轻脂肪沉积，凸显了该轴的治疗潜力。Tfh细胞衰老损害IgA产生，破坏肠道微生物稳态，并对宿主代谢性疾病产生影响。

**研究背景**

肥胖是一种具有深刻免疫学基础的代谢紊乱疾病。过去十年的研究表明，多种淋巴细胞群体（包括各类CD4⁺ T细胞亚群、CD8⁺ T细胞及固有淋巴样细胞）在肥胖时浸润脂肪组织，主动调控局部与全身炎症、胰岛素敏感性及能量消耗。其中，肠道滤泡辅助性T细胞（Tfh，T follicular helper）-IgA-微生物群轴是适应性免疫影响代谢健康的关键通路，但在代谢应激条件下维持该轴运行的分子信号尚不明确。研究人员此前已证实，T细胞受体（TCR，T cell receptor）激活可触发血管内皮生长因子B（VEGF-B，vascular endothelial growth factor B）及其受体血管内皮生长因子受体-1（VEGFR-1，由Flt1编码）信号，重编程T细胞脂质代谢与线粒体功能。本研究旨在探究VEGFR-1在基础条件下的生理功能。

**研究开展与主要结论**

研究人员以T细胞特异性条件性敲除Flt1的小鼠（Flt1^ΔCd4Cre）为主要模型，联合T细胞特异性Vegfb敲除小鼠（Vegfb^ΔCd4Cre）、高脂饮食（HFD，high-fat diet）诱导的肥胖模型及人粪便样本队列（肥胖患者24名、健康对照5名，来自上海交通大学医学院附属仁济医院），综合运用多种技术开展系统研究。核心结论为：VEGFR-1通过维持肠道Tfh细胞干性与适应性支撑IgA免疫监视，限制致病菌Taurinivorans扩增；该扩增耗竭宿主牛磺酸、抑制脂肪组织脂解与产热，最终导致肥胖。该Tfh-微生物群-肥胖通路在遗传性、饮食诱导性肥胖及人类中均存在，论文发表于《Immunity》。

**关键技术方法**

研究综合运用RNA测序、宏基因组测序、流式细胞术与荧光激活细胞分选（FACS，fluorescence-activated cell sorting）、慢病毒CRISPR-Cas9基因编辑、过继细胞转移、粪菌移植（FMT，fecal microbiota transplantation）、Taurinivorans灌胃移植、qPCR定量、蛋白质免疫印迹及代谢笼分析等技术方法。宏基因组测序样本来自Flt1^fl/fl与Flt1^ΔCd4Cre小鼠粪便；人类粪便样本队列来自上海交通大学医学院附属仁济医院，包括24名肥胖患者与5名健康对照。

**研究结果**

**T细胞特异性删除VEGFR-1导致小鼠自发性肥胖**：Flt1^ΔCd4Cre雌雄小鼠在标准饲料条件下随年龄增长出现自发性肥胖，表现为血脂异常、胰岛素抵抗与葡萄糖耐量受损、脂肪组织与肝脏增大伴脂肪细胞肥大及肝脂肪变、耗氧量与能量消耗降低。

**VEGFR-1维持肠道Tfh细胞适应性以限制脂肪堆积**：研究人员在PPs与mLNs中发现一群VEGFR-1阳性CD4⁺ T细胞，呈静息、前体样Tfh状态，高表达TCF1、IL-7Rα、CD27、BCL6、CXCR5等干性与Tfh特征分子。Flt1缺失使该类细胞VEGFR-1表达降低、PP中Tfh细胞比例下降、PP体积缩小；将VEGFR-1⁺ CXCR5⁺ Tfh细胞回输可恢复Tfh频率并逆转肥胖，而sg-Flt1编辑细胞不能产生效应Tfh细胞，VEGFR-1^? Tfh细胞回输无效应。

**VEGFR-1依赖的免疫监视崩溃许可致病菌Taurinivorans扩增**：Flt1缺失小鼠GC B细胞与IgA⁺浆细胞减少、IgA水平下降、共生菌IgA包被减少；宏基因组测序显示Taurinivorans扩增最显著；FMT可加速受体增重、ABX可减弱肥胖；单独灌胃Taurinivorans即可重现肥胖；口服纯化的sIgA可抑制其扩增。

**Taurinivorans耗竭宿主牛磺酸抑制脂解和产热以促进肥胖**：Taurinivorans经tpa-xsc-ald通路代谢牛磺酸并生成H₂S（hydrogen sulfide），Flt1缺失小鼠粪便牛磺酸下降、H₂S升高。牛磺酸补充产生显著抗肥胖效应并改善糖稳态，而中和H₂S几乎无效；牛磺酸经AMP活化蛋白激酶（AMPK，AMP-activated protein kinase）恢复ATGL、HSL、PGC-1α与UCP-1表达，该效应可被AMPK抑制剂Compound C阻断，AICAR可模拟其效应。

**VEGFR-1-AKT轴防止p53介导的Tfh细胞衰老**：Flt1缺失激活Tfh细胞p53信号，上调p21、p16及SA-β-gal（senescence-associated β-galactosidase）活性，伴凋亡与细胞周期阻滞；机制上Flt1缺失损害AKT-MDM2信号导致p53/p21/p16累积，AKT激动剂SC79及组成型激活的myr-AKT均可恢复Tfh功能并挽救代谢表型。

**VEGF-B-AKT信号维持Tfh细胞干性并防止肥胖**：Vegfb^ΔCd4Cre小鼠同样发生较轻的自发性肥胖；重组VEGF-B可恢复Vegfb^ΔCd4Cre Tfh细胞的p-AKT与p-MDM2水平；myr-AKT-Tfh回输可逆转肥胖并恢复Tfh、GC B细胞与IgA⁺浆细胞，证实VEGF-B为Tfh细胞中VEGFR-1的主要配体。

**VEGFR-1-Tfh-IgA轴在饮食诱导和人类肥胖中被观察到**：HFD喂养10周后Tfh细胞减少、衰老标志物升高；仅1周HFD即出现p-AKT下降，早于体重变化；棕榈酸（PA，palmitic acid）可时间依赖性抑制AKT信号并诱导衰老；HFD小鼠及肥胖患者粪便中Taurinivorans升高、牛磺酸与IgA降低，从该患者分离的菌株与T. muris LT0009的平均核苷酸一致性（ANI，average nucleotide identity）达98.65%；口服sIgA可抑制Taurinivorans并减轻肥胖。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究定义了免疫-微生物群-代谢轴的基本框架：VEGFR-1通过AKT介导的p53衰老抑制维持肠道Tfh细胞干性，此机制有别于衰老或炎症驱动的Tfh细胞衰退；调控崩溃许可Taurinivorans扩增及牛磺酸耗竭，进而抑制脂肪组织脂解与产热而驱动肥胖，直接解析了代谢疾病中牛磺酸耗竭之谜。研究结论认为，Tfh细胞衰老是连接黏膜免疫与全身代谢稳态的关键节点，牛磺酸是连接免疫、微生物群与代谢的关键代谢物，Tfh细胞功能障碍是肥胖的早期驱动因素；靶向Tfh细胞衰老或恢复肠道免疫监视（如口服sIgA、补充牛磺酸）为肥胖治疗提供了基于免疫的策略，并可能拓展至疫苗低反应性与炎症性肠病等Tfh细胞依赖性疾病。研究同时指出局限：人源验证需更大队列并按肠道Tfh的VEGFR-1表达与Taurinivorans丰度分层，sIgA治疗的长期安全性与规模化生产尚待解决。