室内空气中低氯联苯的产前暴露与神经发育障碍：一项基于丹麦人群的队列研究

《Toxics》：Prenatal Exposure to Polychlorinated Biphenyls in Indoor Air and Neurodevelopmental Disorders

　　

摘要专业翻译 低氯联苯（LC-PCBs）可能通过不同于研究更为广泛的高氯联苯的毒理学机制发挥作用。尽管LC-PCBs更易穿过胎盘并可能干扰胎儿发育，但其对神经发育障碍的贡献仍不明确。本研究旨在探讨室内空气中LC-PCBs的产前暴露与注意缺陷多动障碍（ADHD）和孤独症谱系障碍（ASD）之间的关联。研究纳入了3797名儿童，其母亲在受孕前3.6年至妊娠期间曾在哥本哈根大区两个部分受多氯联苯（PCBs）污染的住宅区居住。PCB暴露基于七种指示性PCBs（PCB-28、-52、-101、-118、-138、-153和-180）的室内空气测量值，并根据母亲居住年限进行累积计算。ADHD和ASD诊断信息来自国家登记系统。研究人员采用Cox回归模型估计校正风险比（aHRs）及相应的95%置信区间（CIs）。与暴露<300 ng/m3×年相比，产前PCB暴露≥300 ng/m3×年与ADHD风险升高相关（aHR 1.53，95% CI：1.09–2.15），并显示出ASD风险升高的趋势（aHR 1.35，95% CI：0.87–2.08）。研究结果表明，当居住一年且室内空气PCB浓度超过丹麦卫生局较低行动水平（300 ng/m3）时，产前暴露于室内空气中的LC-PCBs可能干扰神经发育编程，并增加ADHD和ASD的风险。

论文解读文章

一、研究背景与意义

多氯联苯（Polychlorinated biphenyls，PCBs）自20世纪50年代起被广泛用于建筑材料，直至20世纪70年代末被禁止使用。然而，尽管已被禁用，PCBs仍持续存在于老旧建筑中，尤其是含1至4个氯原子的低氯联苯（Lower-chlorinated PCBs，LC-PCBs）挥发性更强，持续蒸发至室内空气，导致人体通过吸入途径持续暴露。LC-PCBs经吸入后可进入血液循环并穿过胎盘，从而使发育中的胎儿暴露于其中。产前阶段是大脑发育的关键时期，此期间的干扰可能增加神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders，NDDs）的风险。

目前关于LC-PCBs的毒理学机制尚未完全阐明，但实验证据提示PCBs可能通过干扰神经元凋亡以及轴突和树突形态发生来改变突触连接模式，而此类神经元连接的中断与NDDs的病因学相关，包括注意缺陷多动障碍（Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）和孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）。

流行病学证据仍然有限。仅有少数研究探讨了产前LC-PCBs暴露与ADHD或ASD之间的关联，且结果不一致。已有研究表明非二噁英样PCBs（Non-dioxin-like PCBs，NDL-PCBs）的产前暴露与ASD存在关联，但由于NDL-PCBs同时涵盖低氯和高氯同系物，尚不清楚LC-PCBs是否具体促成该关联。近年来ADHD和ASD的患病率在全球范围内持续上升，丹麦研究显示2000年至2019年间ADHD发病率在女性中从每万人3例增至35例，男性中从每万人14例增至66例；ASD发病率在2000年至2024年间女性中从每万人2.3例增至40例，男性中从每万人9.5例增至61例。虽然认知提高和诊断实践变化促成了发病率的上升，但环境暴露（包括室内空气中的LC-PCBs）也可能是促成因素之一。

截至目前，尚无研究专门探讨室内空气中LC-PCBs暴露是否与NDDs的发展相关。因此，本研究旨在调查产前室内空气LC-PCBs暴露与ADHD和ASD风险之间的关联。

二、研究设计与主要结论

研究人员利用HESPAIR（Health Effects of PCBs in Indoor Air）队列的子集，该队列由哥本哈根大区Farum Midtpunkt和Br?ndby Strand Parkerne两个住宅区的居民组成。这两个住宅区建于1969年至1974年间，最初使用含PCB材料建造，后期部分使用无PCB材料建造，因此约三分之一的公寓室内空气中受到PCB污染。研究最终纳入3797名儿童，其母亲在受孕前3.6年至分娩期间曾在上述区域居住。研究人员通过丹麦民事登记系统获取居住史和搬迁日期，将居住在含PCB材料建造公寓中的母亲所生子女归类为暴露组，居住在参照公寓且无污染公寓居住史者归类为未暴露组。

研究得出以下主要结论：产前PCB暴露≥300 ng/m³×年与ADHD风险升高显著相关（aHR 1.53，95% CI：1.09–2.15），并显示出ASD风险升高的趋势（aHR 1.35，95% CI：0.87–2.08）。ASD存在暴露-反应关系的迹象，而ADHD未呈现明确的暴露-反应模式。该研究的重要意义在于首次专门探讨了室内空气中LC-PCBs产前暴露与NDDs的关联，为LC-PCBs的不良健康效应提供了新证据，并提示丹麦室内空气PCB行动水平可能需要重新评估。

三、主要关键技术方法

本研究采用基于登记系统的队列研究设计。研究人群来源于HESPAIR队列，包含Farum和Br?ndby两个住宅区的居民。室内空气PCB测量方面，在Farum采样了83间污染公寓和20间参照公寓，在Br?ndby测量了117间污染公寓和18间参照公寓的七种指示性PCBs（PCB-28、-52、-101、-118、-138、-153和-180）浓度，并以建筑层面平均值进行推算。暴露评估采用累积暴露量指标，即室内空气总PCB浓度（七种指示性PCBs之和乘以系数5以计入未测量同系物）乘以居住年限（ng PCB/m³×年）。结局识别方面，ADHD和ASD诊断信息来自丹麦国家患者登记系统和丹麦国家处方登记系统，分别采用ICD-10诊断编码和ATC药物编码进行识别。统计分析采用以儿童年龄为时间尺度的Cox回归模型估计风险比，调整了母亲生育年龄、血统、产次、日历时期和儿童性别等混杂因素，并使用稳健标准误以处理兄弟姐妹间的相关性。

四、研究结果

4.1 累积产前PCB暴露与ADHD

在3797名儿童中，4.5%被诊断为ADHD，诊断中位年龄为9.5岁。产前暴露≥300 ng PCB/m³×年的儿童中ADHD诊断比例为6.7%，高于参照组的3.9%。二分类暴露分析显示，产前暴露≥300 ng PCB/m³×年的儿童ADHD风险升高（aHR 1.53，95% CI：1.09–2.15）。分类暴露分析中，最显著的关联出现在≥300–1500 ng PCB/m³×年暴露组（aHR 1.90，95% CI：1.26–2.84），1500–3000 ng PCB/m³×年暴露组也显示出风险升高趋势（aHR 1.70，95% CI：0.89–3.22），而>3000 ng PCB/m³×年暴露组的风险与参照组相近（aHR 0.97，95% CI：0.55–1.74）。敏感性分析中，调整母亲孕前BMI后关联更为显著（aHR 1.92，95% CI：1.04–3.54），基于≤2006年诊断的分析中关联更为突出（aHR 2.42，95% CI：1.00–5.82）。

4.2 累积产前PCB暴露与ASD

总体2.8%的儿童被诊断为ASD，暴露≥300 ng PCB/m³×年组中ASD比例为3.6%，诊断中位年龄为10.4岁。二分类暴露分析显示产前暴露≥300 ng PCB/m³×年与ASD风险升高相关（aHR 1.35，95% CI：0.87–2.08）。分类暴露分析中观察到暴露-反应关系的迹象：≥300–1500 ng PCB/m³×年组aHR为1.23（95% CI：0.67–2.26），1500–3000 ng PCB/m³×年组aHR为1.40（95% CI：0.56–3.49），>3000 ng PCB/m³×年组aHR为1.49（95% CI：0.80–2.77）。但各组的置信区间较宽，既与风险升高一致，也与风险降低或无差异一致。敏感性分析中，调整母亲妊娠早期吸烟后关联更为显著（aHR 1.54，95% CI：0.99–2.42），而排除生命前五年居住在污染公寓的儿童后关联减弱（aHR 1.06，95% CI：0.62–1.81）。

五、讨论与结论

讨论部分总结

研究人员在讨论中指出，ADHD缺乏暴露-反应模式并不必然否定关联的存在，可能反映了高暴露组病例数较少、非线性效应或阈值效应。与既往研究比较方面，仅有一项芬兰病例对照研究探讨了产前LC-PCBs暴露与ADHD的关联，该研究观察到LC-PCB-74与ADHD风险升高之间存在趋势，与本研究发现一致。关于ASD，三项既往研究结果不一致：一项美国研究观察到PCB-28产前暴露与ASD之间存在暴露-反应关系趋势，与本研究类似；另一项研究报道PCB-11和PCB-52与ASD风险升高相关；还有一项研究未发现PCB-28或PCB-66与自闭症行为模式之间的关联。这些差异可能源于样本量、暴露测量方式（血清vs.室内空气）以及结局评估方法的不同。

方法学考量方面，研究人员承认由于基于登记系统的研究性质，无法控制母体饮食或职业暴露等潜在混杂因素，但研究采用自然实验设计，居民在不知情的情况下入住污染或参照公寓，因此高暴露和低暴露组儿童具有较好的可比性。暴露评估方面，室内空气PCB浓度不能直接反映体内负荷，可能引入非差异性错分偏倚，从而倾向于将关联低估至零值方向。结局识别方面，丹麦国家登记系统对ADHD和ASD的识别具有较高有效性，但研究期间发病率的显著上升和诊断实践的变化可能导致较轻症状个体的纳入，若在各暴露组间均匀发生，也可能使估计值向零值方向衰减。

研究结论翻译

研究结果表明，当居住一年且室内空气PCB浓度超过丹麦卫生局较低行动水平（300 ng PCB/m³）时，产前暴露于LC-PCBs可能干扰神经发育编程，并增加ADHD及潜在ASD的风险。对于ASD，研究还发现了暴露-反应模式的迹象。本研究的发现为LC-PCBs不良健康效应的日益增多的证据做出了贡献。由于几乎所有已识别的潜在偏倚更可能使关联向零值方向衰减，观察到的关联预计代表真实关联的低估而非高估。综合来看，这些发现提示丹麦室内空气PCBs行动水平可能需要重新评估，类似于德国最近将其较低（预防性）和较高（健康危害值）行动水平分别降至80和800 ng PCB/m³。然而，仍需更多研究加以验证。