《Sensors》：Enhanced Influenza Vaccines in Older Adults: A Systematic Review of High-Dose, MF59-Adjuvanted, and mRNA-Based Vaccines
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重要性：老年人增强型流感疫苗接种现已涵盖高剂量灭活疫苗（high-dose inactivated vaccine）、MF59佐剂疫苗（MF59-adjuvanted vaccine）和较新的mRNA疫苗（mRNA-based vaccine）。由于现有研究在
重要性：老年人增强型流感疫苗接种现已涵盖高剂量灭活疫苗（high-dose inactivated vaccine）、MF59佐剂疫苗（MF59-adjuvanted vaccine）和较新的mRNA疫苗（mRNA-based vaccine）。由于现有研究在设计、对照、人群、流感季节和终点方面存在差异，跨这些平台进行直接比较较为困难。目的：通过三项平行证据合成，整合高剂量、mRNA和MF59佐剂流感疫苗在老年人中的比较证据。研究选择：纳入研究包括≥65岁成人或预设≥65岁亚组，并比较高剂量、MF59佐剂或mRNA流感疫苗与标准剂量流感疫苗（standard-dose influenza vaccine）或另一种增强型流感疫苗（enhanced influenza vaccine）。合格结局包括实验室确诊流感疾病（laboratory-confirmed influenza illness）、流感相关或更广泛住院结局（influenza-related or broader hospitalization outcomes）、死亡（mortality）、免疫原性（immunogenicity）和安全性（safety）。结局确认在各研究间不同：mRNA临床效力和一项观察性MF59研究采用实验室确诊流感终点，而若干住院和索赔数据研究依赖预设诊断代码（prespecified diagnostic codes）而无实验室确认。纳入随机对照试验（randomized controlled trials）和比较性观察性研究（comparative observational studies）。数据提取与合成：对每份报告，研究人员记录设计、研究人群、流感季节、疫苗与对照、终点定义、分析人群、效应估计、关键局限和队列重叠（cohort overlap）证据。随机研究采用RoB 2评价，非随机研究采用ROBINS-I评价，并采用GRADE评价证据确定性。证据按三个平行流程合成：随机临床效力/效果（randomized clinical efficacy/effectiveness）、随机免疫原性/安全性（randomized immunogenicity/safety）和观察性比较效果（observational comparative effectiveness）。临床可比的直接比较以描述性方式合成，并采用研究特异的相对和绝对效应估计（relative and absolute effect estimates）呈现。结果：共纳入15份报告。对于高剂量疫苗与标准剂量疫苗比较，GALFLU和DANFLU-2显示流感特异性住院（influenza-specific hospitalization）一致减少，相当于每1000名接种高剂量疫苗者约减少0.4–0.5例流感住院。对流感/肺炎复合结局（influenza/pneumonia composite）的效应异质，并被肺炎组分削弱。FinFluHD发现呼吸系统或心血管住院（respiratory or cardiovascular hospitalization）相对减少5.5%，但无统计学意义，且因提前终止而明显把握度不足。INVESTED在高危心血管人群中未发现全因死亡（all-cause death）或心肺住院（cardiopulmonary hospitalization）减少（风险比（hazard ratio），1.06；95% CI，0.97–1.17）。与已上市标准剂量疫苗相比，mRNA-1010减少满足方案定义流感样疾病（influenza-like illness, ILI）标准的RT-PCR确诊流感发作（RT-PCR-confirmed influenza episodes），包括预设≥65岁亚组。在与高剂量疫苗的另一项随机比较中，mRNA-1010在第29天免疫应答（day-29 immune responses）更强；该试验未评估临床效力（clinical efficacy）。MF59佐剂疫苗与标准剂量四价疫苗（standard-dose quadrivalent vaccine）相比显示一致的观察性获益，包括在一项小型检测阴性研究（test-negative study）中针对实验室确诊重症流感（laboratory-confirmed severe influenza）的获益（调整相对疫苗效果（adjusted relative vaccine effectiveness），59.2%；95% CI，14.6–80.5%）。MF59佐剂疫苗与高剂量疫苗之间的比较结果不一致（mixed）：早期研究提示效果相当，而相互重叠的2019–2020年索赔分析（claims analyses）主要基于代码定义和门诊就诊（code-defined and outpatient encounters）支持佐剂疫苗。所有观察性比较仍易受残余混杂（residual confounding）、结局错分（outcome misclassification）和人群重叠（population overlap）影响。结论：证据因结局和研究设计而差异显著。高剂量疫苗在减少流感特异性住院方面相对于标准剂量疫苗具有最强的随机证据。mRNA-1010具有相对于标准剂量疫苗的随机效力证据，并相对于高剂量疫苗具有更优免疫原性，但缺乏与增强型疫苗直接比较的严重临床结局证据。MF59佐剂疫苗显示相对于标准剂量疫苗的观察性获益，而相对于高剂量疫苗的比较效果仍不确定。不支持对增强型疫苗平台进行普适排序。
1. Introduction
本文关注老年人流感疾病、住院和死亡负担，以及免疫衰老（immunosenescence）、衰弱、多病共存和反复抗原暴露导致疫苗应答减弱。增强型平台包括高剂量灭活、MF59佐剂和mRNA疫苗。核心问题是各平台缺乏完整、平衡的头对头临床试验：高剂量疫苗住院结局随机证据最成熟，mRNA-1010有对标准剂量疫苗的随机效力证据和对高剂量疫苗的随机免疫原性证据，MF59佐剂疫苗有配方/免疫原性随机研究、小型实验室确诊检测阴性研究和大型索赔比较，但无与高剂量疫苗的随机临床结局试验。因平台、对照、人群、季节和结局差异，常规配对Meta分析和网络Meta分析不适用，尤其是观察性MF59报告存在同季节、同数据平台和部分人群重叠。本文采用三项平行证据合成。
2. Materials and Methods
2.1 Information Sources and Search Strategy
检索MEDLINE via PubMed和Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL），时间自1995年1月至2026年8月，2026年7月初检、8月更新；ChatGPT仅用于润色编辑。检索词围绕流感疫苗、老年人、高剂量、MF59佐剂和mRNA疫苗，并补充参考文献筛选。去重后由两名研究者独立筛题，全文由三名研究者复核，记录排除原因。研究前瞻注册于PROSPERO。
2.2 PICO Framework
人群为≥65岁成人或预设≥65岁亚组；干预为高剂量灭活、MF59佐剂和mRNA季节性流感疫苗；对照为标准剂量疫苗、另一增强型平台或不同价型配方；结局包括实验室确诊流感、流感相关住院、广泛住院、死亡、免疫原性和安全性。因因果问题、结局和设计不同，按三条证据流分析。
2.3 Study-Report Overlap and Unit of Analysis
纳入单元为独立试验或数据源/季节家族；同一人群、季节和数据平台的报告作为伴随分析链接，重叠时采用信息最广报告。
2.4 Outcome Hierarchy and Composite-Endpoint Handling
按流感特异性和临床重要性排序，实验室确诊流感疾病和流感住院最特异，广泛住院结局作为支持性证据。
2.5 Risk-of-Bias Assessment
随机研究用RoB 2，观察性研究用ROBINS-I，重点关注适应证混杂、衰弱、既往接种、就医行为、索赔数据不完整和结局错分。
2.6 Certainty of Evidence
GRADE按比较和结局分别评价；随机证据从高确定性起步，观察性证据从低确定性起步，并考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚；免疫原性推断临床保护时降级间接性。
2.7 Statistical Synthesis and Heterogeneity
因可直接比较研究少且人群、季节、终点定义和结局确认差异大，未进行正式Meta分析；临床可比随机估计并排呈现，强调效应方向、幅度、置信区间和绝对风险差。INVESTED因高危心血管人群和时间事件复合终点单独考虑。计算每1000名高剂量接种者避免事件数和需接种人数（NNV）。
3. Results
3.1 Study Selection
5份报告提供随机临床效力/效果证据，4份提供随机免疫原性/安全性证据，6份提供观察性比较效果证据。
3.2 Synthesis 1: Randomized Clinical Efficacy and Effectiveness
3.2.1 High-Dose Versus Standard-Dose Vaccine
GALFLU和DANFLU-2采用登记随机、活性对照、接种后14天随访和卫生系统住院终点；GALFLU纳入65–79岁两季，DANFLU-2纳入丹麦≥65岁三季。两者均显示流感特异性住院一致减少，绝对减少分别为0.44和0.47例/1000接种者；流感/肺炎复合结局效应较不一致，并被肺炎组分削弱。
3.2.2 Additional Randomized High-Dose Clinical-Outcome Trials
FinFluHD随机33,093名≥65岁成人，因COVID-19大流行提前终止，入组不足计划三分之一；呼吸系统或心血管住院在高剂量组为257/16,549、标准剂量组为272/16,544，相对疫苗效果5.5%（95% CI ?12.4–20.7），绝对约减少0.9例/1000，组分不精确；探索性缺血性心脏病估计偏向高剂量，但把握度不足、按实际接种分析且使用未裁定出院代码。INVESTED随机5,260名近期心肌梗死或心衰住院患者，高剂量三价 vs 标准剂量四价，主要复合终点全因死亡或心肺住院未减少（HR 1.06；95% CI 0.97–1.17）；高剂量局部和全身反应更多但严重反应少见，人群高度选择且含<65岁者，对一般老年人间接。总体上广泛呼吸/心血管住院多偏向高剂量但效应小，不能推翻INVESTED中性结果或确立死亡获益；最明确优势仍是流感特异性住院。
3.2.3 mRNA-1010 Versus Standard-Dose Vaccine
Fluent在≥50岁成人中评估mRNA-1010 vs 已上市标准剂量疫苗，主要终点为接种后≥14天至季节末、符合方案定义ILI标准的RT-PCR确诊流感；总体相对疫苗效力26.6%（95% CI 16.7–35.4），达到非劣效、优效和更高优效标准；≥65岁预设亚组为27.4%（95% CI 12.1–40.0）。该证据提供直接疾病结局，但老年人结果为亚组，对照为标准剂量而非增强型疫苗，不能确立对增强型疫苗的严重临床结局优势。
3.3 Synthesis 2: Randomized Immunogenicity and Safety
3.3.1 mRNA-1010 Versus High-Dose Vaccine
Soens等phase 3随机观察者盲法试验在≥65岁成人中1:1比较mRNA-1010与高剂量四价灭活疫苗，主要目标为安全性、反应原性和第29天HAI应答非劣效，优效为次要免疫原性目标；约3,003名老年人，2024年1月截止的中期随访显示mRNA-1010达到非劣效和优效标准；征集性不良反应在高剂量疫苗中更少见，未发现老年人疫苗相关SAEs。该证据支持免疫学前景和可接受安全性，但未确立对增强型疫苗严重临床结局优势。
3.3.2 MF59-Adjuvanted Vaccine Evidence
Essink等显示MF59佐剂四价疫苗对共同株非劣于已上市MF59佐剂三价疫苗，并对三价缺如的额外B株优效，反应原性和安全性相当；未与高剂量或mRNA比较。Minutello等较早期随机比较MF59佐剂Fluad与标准亚单位疫苗三个连续季节，未发现疫苗相关SAEs，重复年度接种反应原性未增加；Fluad局部反应更常见但多轻微短暂，免疫原性更高且更持久，包括异源株；但样本小、失访且无正式把握度计算。
3.3.3 High-Dose Formulation Evidence
Chang等比较高剂量四价与三价高剂量疫苗，IIV4-HD对共同株非劣于IIV3-HD，对新增B谱系优效且不损害耐受性；支持三价向四价高剂量过渡，但无跨平台比较。
3.4 Synthesis 3: Observational Comparative Effectiveness Evidence
6份观察性报告：Pelton等用2017–2018 IQVIA索赔和医院数据；Boikos等用2017–2018和2018–2019 Veradigm EHR链接Komodo索赔；Domnich等用意大利医院检测阴性设计及实验室确诊严重急性呼吸道感染；Imran等用2019–2020 Veradigm–Komodo重叠伴随分析。Pelton等显示aIIV3与高剂量三价疫苗在流感相关住院/急诊就诊方面相当，对标准剂量一般更有利。Boikos等在高危老年人中显示aIIV3对SD-IIV4两季相对效果7.1%和20.4%，对HD-IIV3接近无效（?0.8%和2.7%）。Imran等2019–2020数据包括936,508例aIIV3、651,034例SD-IIV4和1,813,819例HD-IIV3，任何流感相关就诊调整相对效果为27.5% vs SD-IIV4、13.9% vs HD-IIV3；高危分析为23.6%和19.0%住院；风险因素负担分析在≥1个风险因素者偏向aIIV3，无风险因素者不明显；因同季节同平台且部分重叠，不能视为独立重复。Domnich等512名≥65岁接种住院成人中83例实验室确诊，aIIV3对SD-IIV4抗实验室确诊严重急性呼吸道感染调整相对疫苗效果59.2%（95% CI 14.6–80.5%），A(H1N1)pdm09和A(H3N2)方向相似但不精确；疫苗选择因年龄、地区和合并症差异明显。观察性比较多偏向MF59佐剂疫苗优于标准剂量，但与高剂量比较不一致且确定性较低。
4. Discussion
三类平台证据谱不同：高剂量疫苗住院结局随机证据最多并一致减少流感特异性住院；mRNA-1010对RT-PCR确诊ILI有随机效力且第29天免疫原性优于高剂量，但缺乏对增强型疫苗严重临床结局直接证据；MF59佐剂疫苗对标准剂量有一致观察性效果，但与高剂量比较随季节、人群和结局变化，且受残余混杂和重叠数据限制。流感特异性住院比全因死亡或广泛心肺住院更可直接预防；老年人住院和死亡存在衰弱、心血管病、细菌感染、肿瘤等竞争原因，复合终点中非流感组分可造成终点稀释。GALFLU与DANFLU-2在流感/肺炎复合结局的差异可能反映年龄、衰弱、合并症、季节、亚型、疫苗匹配、编码和肺炎贡献不同；流感特异性住院一致减少提示异质性主要来自非特异组分。FinFluHD需谨慎解释：大流行期间流感传播、就医、口罩、距离、检测和住院阈值变化降低事件和把握度，非显著不等于无获益。INVESTED中性可能反映非流感事件、竞争性心血管风险和疫苗对晚期基础疾病死亡/住院影响有限，不能否定流感特异性保护。mRNA-1010强免疫原性可能涉及抗原持续表达、天然构象呈递、抗原呈递细胞刺激及体液和细胞免疫；老年人免疫衰老影响先天激活、T细胞、B细胞多样性、生发中心和抗体持久性，但HAI滴度仅反映部分免疫，不能完全代表中和、细胞、黏膜、记忆B细胞或重症保护，因此短期免疫原性优势应视为支持性生物学验证。mRNA平台有快速重设计抗原和多靶点潜力，但本证据未确立对漂移株更广保护。MF59观察性获益可能部分为真实免疫增强，但疫苗分配受年龄、衰弱、长期护理、医生偏好、供应、保险和感知风险影响，可致适应证混杂和健康接种者效应；索赔结局易错分。部分2019–2020分析中MF59优于高剂量应视为假设生成。年龄分层、衰弱、合并症、既往接种、亚型、株匹配、季节严重性、鸡蛋适应突变、价型和社区/机构人群均可修饰效果；重复接种的平台特异性影响证据不足。
4.1 Limitations
检索限两个数据库和英文全文，可能遗漏；观察性证据多为申办方资助的美国EHR/索赔分析，部分人群重叠，不能视为独立确认；倾向评分、阴性对照等调整后仍可能有衰弱、既往接种、疾病严重性、社会经济、就医、地理、医生偏好和供应等残余混杂；证据集中于申办方链接数据，可能存在发表偏倚、选择性报告、有利对照和终点选择；部分代理结局无实验室确认；随机高剂量试验终点和人群不同，INVESTED未限于≥65岁；mRNA证据试验和季节少，无与已上市增强型疫苗的严重结局直接比较。
4.2 Implications for Practice and Research
应按各平台已被直接评价的结局和对照解释增强型疫苗，不应假设跨平台优越性。未来应优先实验室确诊流感和流感特异性住院、预设年龄和衰弱亚组，并开展mRNA、高剂量和MF59佐剂疫苗间直接随机比较；独立于申办方链接重叠数据的重复验证仍重要。
5. Conclusions
老年人增强型流感疫苗平台证据谱不同且不等价：高剂量疫苗对标准剂量减少流感特异性住院的随机证据最强；mRNA-1010对RT-PCR确诊流感有效力且免疫原性优于高剂量；MF59佐剂疫苗主要由观察性比较效果支持。当前证据支持按结局解释而非普适排序。
