功能性胰腺神经内分泌肿瘤分泌综合征的内科管理：范围综述与证据图谱

《Life》：Medical Management of Secreting Syndromes in Functioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors: A Scoping Review and Evidence Map

　　

背景：功能性胰腺神经内分泌肿瘤（pan-NETs）可引起危及生命的综合征。现行指南推荐针对综合征的药物治疗，但激素控制的原始证据从未与抗肿瘤活性证据分开进行梳理。研究人员描述了现有证据的数量、分布、所测结局以及研究报告的完整程度，涵盖欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）认定的十种功能性pan-NET综合征。方法：研究人员遵循JBI方法学与PRISMA-ScR开展研究。检索PubMed/MEDLINE、Embase与Cochrane CENTRAL，起始时间为1970年。通过指南参考文献核对、按综合征与药物组合的定向检索、回溯引文核查以及按日期分段的PubMed更新检索（其中包含一个临床系列检索分支）对数据库检索进行补充。纳入标准为：至少3例胰腺原发功能性神经内分泌肿瘤患者，且具有可提取的医学综合征控制结局。证据按综合征、治疗、研究设计与报告领域进行图谱化整理；未进行正式的证据确定性分级与荟萃分析。结果：65项研究构成主要证据集。其中53项为单队列回顾性研究或病例系列，7项为前瞻性研究，5项为比较性或多中心回顾性研究。在55项具有确切分母的研究中，可纳入样本量的中位数为13例患者；55项中有25项纳入的患者不超过10例。胰岛素瘤相关研究33项，其次为血管活性肠肽瘤（VIPoma，13项）、胃泌素瘤/佐林格-埃利森综合征（12项）和胰高血糖素瘤（11项）。甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）介导的高钙血症有4项研究，异位促肾上腺皮质激素（ACTH）/促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）合并类别有2项研究，二者均涉及ACTH分泌；未检索到针对降钙素瘤或胰腺类癌综合征的合格原始研究，这表明合格证据的缺失，而非临床经验不存在的证据。80个"综合征-治疗"组合中有45个为空。58/65项研究报告了生化或生理学结局，44/65项报告了临床结局，但定义各异且结局未进行合并；41/65项报告了治疗线数，25/65项报告了肿瘤分级。另有一份包含321条背景性与二次文献记录的清单。结论：功能性pan-NETs的内科管理在日常实践中看似已相当成熟，但其背后的原始证据不均衡且报告不完整。各综合征之间的证据数量差异显著，且不足以支持任何比较性治疗顺序。未来研究应将激素控制与抗肿瘤活性分开测量，采用核心结局集与最低报告数据集，并针对最罕见的综合征及尚未研究的治疗顺序建立前瞻性多中心协作网络。

1. 引言

功能性胰腺神经内分泌肿瘤（pan-NETs）以不当激素分泌所致的临床效应为定义依据，而不仅仅取决于肿瘤负荷。ENETS认定十种功能性综合征：胰岛素瘤、胃泌素瘤/佐林格-埃利森综合征（ZES）、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤（VIPoma）、生长抑素瘤、分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的肿瘤（表现为异位库欣综合征，本文作为单一类别处理）、生长激素释放激素（GHRH）分泌肿瘤、甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）分泌肿瘤、降钙素分泌肿瘤以及与类癌综合征相关的胰腺肿瘤。各综合征单独均属少见，但合并起来可引起严重低血糖、酸消化性并发症、伴电解质丢失的分泌性腹泻、分解代谢性皮肤病、皮质醇增多症、肢端肥大症或激素危象。综合征的控制往往需要在肿瘤导向治疗开始前、治疗期间或独立于其进行。由于两个不同临床问题常被合并回答，该领域的证据难以解读：抗肿瘤试验测量肿瘤缓解、无进展生存期与总生存期，而针对综合征的治疗旨在降低激素分泌、纠正其所致的生理紊乱、缓解症状并预防危象。引言指出，一种治疗有时可同时实现两个目标，但抗肿瘤活性本身并不能证明激素控制；若要使证据指导治疗顺序与监测，必须区分这两个结局领域。此外，五十年来的术语、分类与临床实践变迁使解读更加困难：早期报告使用胰岛细胞瘤或apudoma等术语，多早于WHO分级、Ki-67报告、生长抑素受体显像以及高分化NET G3与神经内分泌癌的现行区分；许多队列混合了胰腺原发与十二指肠、肠道或隐匿原发，或将功能性患者纳入更广泛的抗肿瘤系列而未单独报告其结局。指南虽可综合证据以支持临床决策，但并不能显示原始证据在各"综合征-治疗"组合间的分布、是否测量了综合征控制以及报告了哪些临床有用字段。因此，研究人员开展了涵盖全部十种功能性pan-NET综合征的范围综述与证据图谱，旨在识别原始证据集中之处、描述激素与生理控制如何被测量、刻画现有研究的设计与临床报告特征，并界定证据缺失或无信息价值的"综合征-治疗"问题，而非对治疗效果进行排序。

2. 材料与方法

2.1. 方案与报告：本综述遵循JBI范围综述方法学、Arksey与O'Malley框架及其改进版本，并按PRISMA-ScR报告。方案在图表化完成前注册于开放科学框架（OSF）。图表化期间进行了两项方案变更：明确纳入资格要求具有可提取的综合征控制结局；未采用方案中规定的牛津式证据等级，因为这些等级与具体问题相关，在此使用将暗示本范围综述并未进行的正式评价。

2.2. 纳入标准：研究报告至少3例胰腺原发功能性NET综合征患者的医学管理，并在可识别的功能性人群中提供可提取的综合征控制结局。综合征控制结局定义为激素相关症状的临床缓解或改善，或对治疗的生化或生理学反应（如致病激素、胃酸分泌量或血糖的变化）。使用质子泵抑制剂（PPIs）或组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸被视为胃泌素瘤综合征的医学管理。纯外科队列及内镜或介入放射学治疗被排除；全身治疗联合局部辅助治疗的研究予以保留，但仅对医学部分进行图表化。排除非胰腺原发、混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤、低分化癌、仅诊断或影像学研究、无治疗数据的登记分析、临床前研究以及团队无法评估的语言报告。1-2例患者的报告作为背景或补充证据保留，排除于定量主要证据集之外；无法将功能性胰腺患者治疗结局与更广泛混合队列分离的研究同样归类为背景证据。

2.3. 信息来源与检索：检索PubMed/MEDLINE、Embase与Cochrane CENTRAL（1970年起），使用功能性胰腺神经内分泌肿瘤综合征与医学管理相关术语。原始广泛的NET检索通过指南参考文献核对、按综合征与药物组合的定向检索及回溯引文核查进行补充。最终PubMed更新检索于2026年8月29日进行，采用四个日期分段及一个不要求治疗术语的临床系列检索分支，其可执行检索式（包括PTHrP、降钙素、类癌综合征、胰岛细胞及apudoma术语与抑酸术语）在补充文件S1中重现。五次唯一导出共获13378条记录，更新内去重后为12335条。

2.4. 筛选与图表化：记录去重后在Rayyan中筛选。标题摘要筛选与全文筛选由三名评价者完成，第四名评价者解决分歧。报告一种以上功能性综合征或一种以上治疗类别的研究计入各相关类别，因此综合征与治疗频数之和大于研究数。结构化表格采集研究标识、国家、设计、机构设置、入组时间、功能性综合征、MEN1状态、肿瘤分级、病变范围、样本量、干预与方案、治疗线数、对照、综合征控制结局及结局领域。术语遵循PRISMA-ScR。在65项主要研究中，60项至少贡献一个经全文确认的"综合征-治疗"分配进入证据图谱；5项混合综合征或混合治疗报告保留于研究层面证据集但未生成图谱单元格。数据由两名评价者独立重复提取并逐字段比较，分歧经讨论解决，遗留分歧由第三名评价者裁定。未进行前向引文检索，原始母检索的确切最终检索式、重复计数及各来源产出未予保留。研究人员进行了保守的敏感性分析，排除12项涉及混合原发部位、更大系列中的胰腺亚组或可能与其他机构或登记队列重叠的研究。MEN1相关疾病与混合肿瘤分级在报告时予以图表化，不作为纳入限制。两项图表化规则直接影响结果：生化反应采用严格标准，仅当研究报告激素水平、胃酸分泌量或血糖随治疗变化时才计数；肿瘤分级仅当对合格的功能性胰腺队列或亚组给出WHO分级、Ki-67指数或核分裂计数时才计为已报告。

2.5. 分级与综合：研究按设计描述为前瞻性、比较性或多中心回顾性、单队列回顾性或病例系列；未赋予正式证据等级。结果以描述性方式综合，依照范围综述方法学未进行偏倚风险评估与荟萃分析。结果呈现为功能性综合征与治疗类别的证据图谱，每个图谱分配要求全文支持特定综合征与治疗之间的联系，混合队列未通过交叉乘积展开。细胞计数代表不同PMID，至少存在一个确认分配时该单元格视为已填充。65项主要研究中有60项至少贡献一个经全文确认的"综合征-治疗"分配进入网格。

3. 结果

3.1. 检索结果：母NET医学管理检索筛选5757条记录，排除3078条，保留2679条涵盖所有NET主题的记录。原始功能性胰腺NET综述评估77份报告：16份在结构化图表化前排除，61份进入图表化（49项主要研究、7份仅背景记录、5份图表化后排除）。2026年更新在五次唯一导出中产生13378条记录，更新内去重后12335条唯一记录，22份报告进入报告层面裁定；16份加入主要证据集，6份作为仅背景保留。合并裁定集共83份报告：65项主要研究、13份仅背景记录、5份图表化后排除。更广泛的背景与二次文献清单包含321条记录，与仅背景分支重叠而非相加。

3.2. 研究设计与证据架构：主要证据集包含7项前瞻性研究、5项比较性或多中心回顾性研究及53项单队列回顾性或病例系列研究（82%）。无随机对照试验旨在评估胰腺功能性综合征的控制。在55项具有确切分母的研究中，可纳入样本量中位数为13例；25/55（45%）纳入不超过10例合格患者。61/65项研究报告了临床设置，其中43/61为单中心。少数历史性或机构相关系列记录了可能的队列重叠；研究作为不同报告保留，但患者计数未合并。

3.3. 按综合征与治疗的证据：胰岛素瘤研究最多（33项），其次为VIPoma（13项）、胃泌素瘤/ZES（12项）与胰高血糖素瘤（11项）。PTHrP介导的高钙血症有4项研究，异位ACTH/CRH合并类别有2项（均为ACTH分泌），异位GHRH分泌与生长抑素瘤各1项。未检索到降钙素瘤或胰腺类癌综合征的合格原始研究，这表示在本标准下合格证据的缺失，而非这些综合征从不被治疗的证据。在全部65项主要研究的研究层面，生长抑素类似物是最常报告的干预（45项），其次为化疗（25项）、肽受体放射性核素治疗（PRRT，20项）、二氮嗪（15项）、依维莫司（11项）、干扰素（6项）、PPIs或H2拮抗剂（4项）与舒尼替尼（4项）。证据图谱采用更严格的经全文确认的"综合征-治疗"分配（来自60项贡献研究），相应的图谱层面总数分别为42、23、19、15、11、3、4与4项。这种分布从不同角度描述同一证据：胰岛素瘤贡献了最多研究数与最广治疗类别范围，但其范围多来自小样本恶性胰岛素瘤系列，其中低血糖控制与肿瘤导向治疗同时评估；胃泌素瘤/ZES虽为第三大综合征组，抑酸单元格仅含4项合格研究，部分原因是许多ZES队列混合胰腺、十二指肠与隐匿原发而无法分离胰腺结局。治疗频数不应被解读为比较疗效或既定治疗顺序。证据图谱是核心结果：80个"综合征-治疗"组合中有45个不含合格原始证据；已填充单元格集中于胰岛素瘤与生长抑素类似物经验。PTHrP行在更新后新增4项合格研究，而降钙素瘤与胰腺类癌综合征在预设要求（至少3例胰腺原发患者中具有可归因的医学综合征控制结局）下仍为空。在保守敏感性分析中，排除全部12项被标记研究使覆盖率从35/80降至29/80个单元格；6个单元格（在主分析中各由1项被标记报告支持）变为空，无先前为空的单元格被填充。因患者数未跨报告求和，未计算合并患者分母。

3.4. 结局报告：按预设定义，58/65项研究（89%）报告了生化或生理学结局，44/65项（68%）报告了临床结局；37项报告两个领域，21项仅报告生化或生理学结局，7项仅报告临床结局。放射学结局单独记录，不计为综合征控制。生化与生理学类别本身异质：部分报告测量致病激素，其他测量近端生理后果，如胃酸分泌量、血糖或葡萄糖需求量、血清钾或血清钙。因此，激素变化、下游生理紊乱的纠正与临床改善被图表化为不同领域，且不等同于放射学缓解。

3.5. 临床有用字段的报告：临床有用字段的报告一致性低于宽泛的缓解结局。41/65项研究（63%）说明了治疗线数；25/65项（38%）肿瘤分级符合亚组特定报告标准，另有3项部分报告；61/65项（94%）说明了临床设置；32/65项（49%）可获得确切入组起始年份。

3.6. 时间与地理分布：在报告确切入组起始日期的32项研究中，29项（91%）于2010年前开始入组。因此，现有临床经验大多产生于现行WHO术语、常规生长抑素受体显像及若干现代全身治疗之前。证据在地理上高度集中：美国贡献13项研究，法国10项，英国7项另加1项希腊-英国双边研究，荷兰5项，日本、瑞典与中国各4项。

3.7. 背景与二次文献：单独分类的背景与二次文献清单包含321条记录：257条病例报告、小系列或其他不合格原始研究（80.1%）；46篇叙述性或混合性综述（14.3%）；16份与综合征管理相关的指南或共识出版物（5.0%）；2篇系统综述（0.6%）。这些记录被计数并按主题分类，未纳入主要定量综合。该分布为证据图谱增添了另一维度：外科配套图谱所描述的是以综述为主的文献，而功能性综合征的医学管理文献则以病例层面经验为主，这解释了为何常规检索时该领域看似丰富，却仅产出少数可用队列。指南与共识出版物保留于背景图谱中，未作为治疗效果的原始证据。

4. 讨论

据研究人员所知，这是首个聚焦功能性胰腺NET综合征医学控制的"综合征-治疗"证据图谱。其主要发现是原始证据分布不均：80个预设"综合征-治疗"组合中有45个为空，两种综合征无合格原始研究（表示合格证据缺失而非证据表明不存在），已填充单元格集中于胰岛素瘤、生长抑素类似物及少数已确立的综合征特异性治疗；小样本回顾性队列与病例系列占主导，比较性证据有限，且无随机试验旨在评估综合征控制。

4.1. 与指南及随机NET试验的关系：证据图谱以定量形式呈现了临床指南已承认的局限。北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）指出，若干罕见激素分泌性pan-NET中缺乏生长抑素类似物效应的研究，这与本图谱中的空单元格一致。近期ASCO症状管理指南执行不同但互补的任务：将现有最佳证据与专家共识转化为临床推荐，而本综述考察这些推荐之下的原始文献。指南与证据图谱之间的一致性支持该领域发展不足的观点，但不能证明真正的缺失，因为二者可能受相同的索引与检索限制影响。综合征控制随机试验的缺失应与NET抗增殖治疗的随机证据相区分：CLARINET纳入无功能胃肠胰肿瘤患者且要求无激素相关症状，故不能为激素性综合征控制提供信息；RADIANT-3纳入少数功能性胰腺肿瘤患者并报告队列水平的胃泌素与胰高血糖素降低，但这些生物标志物分析无法归因于功能性亚组，也未提供可提取的综合征控制估计，因此RADIANT-3被作为背景证据处理。

4.2. 胰岛素瘤：广泛治疗经验但无既定顺序：胰岛素瘤证据基础最大、治疗范围最广，但不应将文献的表观密度误认为比较确定性。二氮嗪已使用数十年，仍是指南认可的一线支持治疗，但其证据分散于人群、剂量与结局定义各异的小型观察性系列。生长抑素类似物亦常被报告，但其效应取决于肿瘤受体生物学，并非一致有利。较新系列描述了依维莫司与PRRT在恶性胰岛素瘤中的应用，常伴低血糖迅速改善，但激素获益与抗肿瘤活性通常同时评估，治疗选择深受疾病分期与既往治疗影响。生长抑素类似物在胰岛素瘤中的可变效应兼具生物学与临床重要性：当相关生长抑素受体表达时，奥曲肽可抑制肿瘤胰岛素分泌；奥曲肽同时抑制胰高血糖素与生长激素，削弱反向调节反应，若对肿瘤胰岛素分泌的抑制不足，这种失衡可加重低血糖。这些观察支持在开始长效制剂前，以短效奥曲肽在监督下起始并密切监测血糖，但并未确立奥曲肽相对于二氮嗪、依维莫司或PRRT的地位。

4.3. 胃泌素瘤/ZES：成熟实践与选择性稀疏证据：胃泌素瘤/ZES说明为何稀疏的证据图谱并不意味着治疗无效或临床不确定。强效抑酸改变了激素相关疾病的自然史，并在实践中牢固确立，但仅有4项合格研究被映射至抑酸。这一缺口部分源于综述问题本身：许多ZES队列包括十二指肠、胰腺与隐匿原发，很少单独报告胰腺部位与综合征控制结局；大量奠基性经验也早于试验注册、肿瘤分级与标准化结局报告。图谱识别出可提取的有限胰腺原发证据，并不质疑PPIs控制胃酸高分泌的既定能力。

4.4. VIPoma、胰高血糖素瘤与超罕见综合征：VIPoma与胰高血糖素瘤研究主要依赖回顾性专科中心或国家网络系列。生长抑素类似物是最常见的综合征导向治疗；PRRT、化疗、依维莫司与舒尼替尼主要出现于晚期疾病，常兼具抗分泌与抗肿瘤意图。更新实质上改变了图谱的超罕见部分：现有4项合格研究描述PTHrP介导的高钙血症，2项描述异位ACTH/CRH合并类别（均为ACTH分泌）；异位GHRH分泌与生长抑素瘤仍各由1项研究支持，而降钙素瘤与胰腺类癌综合征在综述定义下无合格原始研究。在最大的胰高血糖素瘤队列（n=38）中，报告了数种选定治疗的临床定义抗分泌缓解，但较小的治疗特异性分母不支持比较性排序。对这些人群而言，协调的前瞻性登记与协作研究中预设的功能性亚组比传统综合征特异性随机试验更具可行性。主热图所用的宽泛治疗类别并非完整临床处方集：若干综合征特异性措施（如异位ACTH分泌的类固醇生成抑制剂、选择性难治性低血糖的糖皮质激素、对常规生长抑素类似物耐药的选定胰岛素瘤中的帕瑞肽）保留在记录层面，未扩展为额外列，以免模糊主要"综合征-类别"图谱；它们在指南或病例层面文献中的出现并不意味着在合格原始证据集内具有比较性证据。

4.5. 定义综合征控制：缺乏共同的综合征控制定义贯穿整个证据集，是可改变的研究浪费来源。未来研究至少应报告：在生物学适当时报告致病激素；与该激素相关的预设临床或生理终点；所需支持治疗量；至缓解时间；持久性；复发或危象；不良事件；以及作为独立领域的肿瘤缓解。仍需综合征特异性指标，如胰岛素瘤的葡萄糖暴露、ZES的胃酸分泌量或经验证的抑酸标准、VIPoma的粪便量与电解质需求。共享框架将使这些指标得以一致解读。核心结局集应区分生化、生理、症状、支持治疗与抗肿瘤结局，而不应将其合并为单一缓解标签。

4.6. 证据为何仍不均衡：该领域的若干特征解释了研究发现。这些综合征罕见，转诊集中于少数中心，生物学各异的肿瘤在不同阶段接受综合征导向与肿瘤导向药物的联合治疗；大量文献早于现代WHO分类，并按旧疾病或药物术语索引；成功的支持治疗可能降低了对比较试验的感知需求，而抗肿瘤研发项目通常将激素结局视为探索性，或未单独报告功能性亚组。结果是，公认实践、生物学合理性与原始综合征控制证据并不总是匹配。检索过程说明了获取挑战：合格报告通过指南参考文献核对、按综合征与药物组合的定向检索、回溯引文核查及2026年按日期分段的PubMed与临床系列更新被发现；更新检索到标题或摘要强调临床特征而非具名药物的研究。在超罕见疾病中，这些互补途径有助于应对索引与术语失效。这些发现支持一个既现实又具临床特异性的研究议程：国际NET网络应优先开展前瞻性综合征登记、最低报告数据集以及将激素获益与抗肿瘤获益分离的核心结局集；多中心观察性队列、登记嵌入式研究、适应性设计及嵌套于篮式试验中的功能性亚组可能比传统综合征特异性随机试验更可行。无论何种设计，研究均应单独报告胰腺原发结局，记录治疗顺序与同期治疗，并描述合格功能性亚组的肿瘤分级、病变范围、生化缓解、临床缓解、持久性与毒性。

4.7. 优势与局限：本综述涵盖全部十种ENETS认定综合征，将抑酸视为综合征导向治疗，将综合征控制与肿瘤缓解分离，并采用使集中与缺失可见的"综合征-治疗"框架。纳入与图表化规则明确，包括最低亚组样本量、生化缓解定义与亚组特定肿瘤分级标准。2026年更新通过按日期分段重跑并增加临床系列分支，解决了早期广泛导出截断问题。冻结数据集、裁定轨迹、PMID证据索引、背景清单与可重复性材料使每个报告计数与图谱单元格可追溯至来源报告。研究结果须在范围综述的局限内解读：未进行正式偏倚风险或确定性评估，无法比较疗效排序；已填充单元格表明某"综合征-治疗"组合已被报告，而非该治疗一致有益或更优；当胰腺患者嵌入混合队列时，分类需要判断；少数历史性或机构相关队列间可能重叠已被记录；患者数未跨报告求和，但可能的重复计入仍可能影响报告层面研究计数与图谱单元格。未进行前向引文检索；原始检索的确切最终检索式、重复计数与来源特异性产出无法恢复且未予填补，2026年更新以完整导出核算单独报告。团队无法全文或按语言评估的报告被背景性保留或附记录原因排除。发表偏倚与不完整报告仍可能存在，尤其在超罕见综合征中。最终更新纳入了PTHrP、降钙素、类癌综合征、胰岛细胞与apudoma术语及无治疗术语的临床系列分支；即便如此，降钙素瘤与胰腺类癌综合征的缺失仍取决于检索结果以及"至少3例胰腺原发患者中具有可归因医学综合征控制结局"这一要求。

5. 结论

功能性胰腺NET综合征的医学控制建立在临床影响大但不均衡的文献基础之上。证据集中于胰岛素瘤、胃泌素瘤/ZES及生长抑素类似物经验；80个"综合征-治疗"组合中仍有45个为空，且在预设标准下未检索到降钙素瘤或胰腺类癌综合征的合格原始研究，这不应被解读为临床经验不存在。更新表明，定向检索可实质性地改变超罕见综合征的图谱，尤其是PTHrP介导的高钙血症与异位ACTH分泌。即使在报告数量较多之处，定义多变与临床描述不完整也妨碍可靠比较或排序。未来研究应分离激素、生理、症状、支持治疗与抗肿瘤结局，报告功能性胰腺亚组的治疗顺序与肿瘤生物学，并利用国际前瞻性网络弥补剩余空白。