《Life》：Effects of Antipsychotics on Skeletal Muscle Molecular Pathways: A Systematic Review
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抗精神病药物会增加代谢风险，但骨骼肌分子改变在其中所起的作用仍未完全明确。研究人员系统综述了描述抗精神病药物相关骨骼肌分子效应的证据，涵盖人类、动物及细胞模型。研究人员检索了MEDLINE、Embase和PsycINFO数据库，检索时间截至2026年6月，纳入
抗精神病药物会增加代谢风险，但骨骼肌分子改变在其中所起的作用仍未完全明确。研究人员系统综述了描述抗精神病药物相关骨骼肌分子效应的证据，涵盖人类、动物及细胞模型。研究人员检索了MEDLINE、Embase和PsycINFO数据库，检索时间截至2026年6月，纳入报告抗精神病药物暴露后骨骼肌分子测量的原始同行评审研究。研究人员采用与研究设计相匹配的工具评估偏倚风险，并因研究间存在显著异质性而采用叙述性证据综合。在筛选的2292篇研究中，34项研究符合纳入标准。证据基础以动物研究为主，另有少量细胞/离体实验和五项人类活检研究。抗精神病药物暴露与胰岛素信号传导和葡萄糖摄取、脂质组成、线粒体呼吸和底物代谢、钙处理、基因表达、DNA甲基化以及肌管完整性等方面的改变相关。奥氮平和氯氮平最常表现出不良肌肉相关效应，但研究结果因药物、模型、剂量和暴露持续时间而异。证据确定性总体为低至极低，部分受控实验性发现具有中等确定性。主要局限性包括异质性、人类证据有限以及频繁的偏倚风险问题。抗精神病药物暴露可能改变骨骼肌分子通路，但对临床结局的影响仍未知。需要更大规模、纵向的人类研究来确定因果关系、临床相关性及潜在治疗靶点。
主体内容总结
1. 引言
抗精神病药物是治疗精神分裂症谱系障碍、双相障碍及精神病性抑郁的核心药物，其治疗作用主要通过调节多巴胺能信号传导实现。然而，代谢不良反应是重要的临床关切，部分代谢风险较高的药物与体重增加、胰岛素抵抗及2型糖尿病风险增加相关。胰岛素抵抗状态下，靶组织对胰岛素的生物学反应减弱，损害葡萄糖摄取和肝糖输出抑制。骨骼肌是胰岛素刺激下葡萄糖处置的主要部位，其胰岛素抵抗涉及生物活性脂质中间产物蓄积、炎症信号传导以及调控GLUT4介导葡萄糖转运的胰岛素信号通路受损等机制。肌细胞内二酰甘油和神经酰胺可通过激酶介导的IRS–PI3K–AKT信号传导干扰而减少葡萄糖摄取。尽管骨骼肌是抗精神病药物相关胰岛素抵抗的合理贡献因素，但其在抗精神病药物治疗中的具体分子作用仍未得到充分表征。
2. 材料与方法
本系统综述遵循PRISMA框架，旨在识别和综合评估抗精神病药物暴露对骨骼肌分子、代谢、线粒体、表观遗传、转录组、蛋白质组、信号传导或结构结局影响的人类、动物、离体和细胞研究。研究人员检索了MEDLINE（通过PubMed）、Embase和PsycINFO数据库，检索时间从建库至2026年6月。筛选和提取由两名独立评审员完成，分歧通过协商解决。由于纳入研究为少量异质性机制性动物、细胞和人类研究，缺乏一致且可比较的效应估计值，因此未进行Meta分析，也未对报告偏倚进行正式统计学评估。偏倚风险评估分别采用SYRCLE、ROB2、ROBINS-I及自创的体外研究标准。证据确定性采用GRADE风格评估框架，将结局分为10个广泛领域，并在各领域内进行具体发现的确信度评估。事后描述性敏感性分析将综合范围限制在人类全身治疗研究和系统给药动物实验。
3. 结果
3.1 纳入研究概述
共筛选2292篇研究，69篇全文报告接受资格评估，最终34项研究符合纳入标准。纳入研究包括动物、人类、离体和细胞实验，约三分之二为啮齿类或其他物种的体内动物实验。五项报告评估了人类骨骼肌活检，其中四项为接受非典型抗精神病药物治疗的双相障碍患者横断面研究，一项为健康志愿者短期奥氮平暴露的安慰剂对照试验。纳入的动物和人类研究使用了多种剂量和暴露持续时间，细胞和离体实验使用的名义浓度可能超过治疗性游离血浆浓度的典型水平。偏倚风险评估发现证据基础存在大量问题，多数动物实验缺乏明确的随机化、分配隐藏和设盲，人类队列普遍存在高混杂和选择偏倚风险。总体证据确定性为低至极低，部分受控实验性发现具有中等确定性。
3.2 蛋白质、信号传导和酶学测量相关研究结果
研究结果因药物、实验模型和终点而异。酶学实验表明，三氟拉嗪和某些第二代抗精神病药物可直接抑制分离骨骼肌线粒体和肌纤维中的琥珀酸氧化和解偶联呼吸。氟哌啶醇可急性抑制肌浆网Ca2?-ATP酶，二苯丁基哌啶类药物可抑制肌裂解物中的SCOT以减少酮体利用。胰岛素/AMPK信号传导方面，奥氮平与葡萄糖不耐受相关但未显著降低总骨骼肌GLUT4。细胞实验报告氯氮平损害L6肌管中IR/IRS-1/AKT信号传导，并在C2C12细胞中通过AMPK依赖性机制增加葡萄糖摄取。三氟拉嗪与肌钙蛋白C结合以及氟哌啶醇对肌浆网Ca2?-ATP酶的抑制提示兴奋–收缩偶联调节因子为直接靶点。
3.3 基因表达、甲基化和转录组学相关研究结果
人类活检研究中，非典型抗精神病药物治疗与AKT1和AKT2位点特异性甲基化升高及整体5-mC水平升高相关。随机试验中，短期奥氮平暴露与安慰剂相比产生胰岛素信号通路内基因特异性甲基化改变。动物和细胞研究显示，急性奥氮平可快速改变涉及脂质代谢、线粒体功能和纤维类型调控的RNA-seq基因集，喹硫平与Pik3r1非显著性下降相关（p = 0.079）。奥氮平还可激活PKD1介导的炎症程序，增加细胞因子表达并损害胰岛素信号基因。
3.4 肌肉代谢功能、脂质和细胞葡萄糖处理相关研究结果
多种第二代抗精神病药物，尤其是奥氮平和氯氮平，与葡萄糖处理受损、线粒体呼吸改变或肌肉脂质组成变化相关。研究显示丙二酰辅酶A和TCA中间产物减少、脂肪酸类似物摄取增加、胰岛素刺激的糖原合成和葡萄糖摄取减弱，以及肌纤维最大线粒体呼吸下降。人类横断面脂质组学数据和啮齿动物MRI研究提示抗精神病药物暴露可能与肌肉脂质组成改变或异位肌内脂肪增加相关。二苯丁基哌啶类抗精神病药物可抑制骨骼肌SCOT并减少酮体氧化，在肥胖小鼠中改善血糖。预先存在的肥胖可放大奥氮平诱导的肌肉胰岛素抵抗。
4. 讨论
本系统综述是首个跨细胞、动物、离体和人类活检研究对抗精神病药物暴露骨骼肌分子效应进行综合分析的综述。骨骼肌约占高胰岛素–正葡萄糖钳夹条件下葡萄糖摄取的80%，其功能障碍是全身胰岛素抵抗和2型糖尿病风险的潜在驱动因素。奥氮平和氯氮平通常表现出最广泛且最一致的不利代谢特征，阿立哌唑和溴哌唑则具有更有利的特征，喹硫平表现出介于两者之间且依赖结局的效应。
4.1 骨骼肌作为抗精神病药物代谢效应的靶点
最一致的代谢主题是肌肉胰岛素信号传导和葡萄糖处理的破坏。奥氮平在实验模型中损害胰岛素刺激的葡萄糖摄取、糖原合成及胰岛素介导的葡萄糖摄取通路组分。氯氮平和其他药物的发现一致性较低，包括葡萄糖摄取受损伴AKT磷酸化增加或替代代谢通路激活。这些观察不支持统一的“类别效应”，而提示个体抗精神病药物可能在肌肉内产生独特的分子特征。
4.2 线粒体通路
动物研究表明奥氮平可快速改变肌肉中脂质氧化、线粒体功能及氧化型与糖酵解型纤维类型程序相关基因的表达。多种抗精神病药物损害分离线粒体和骨骼肌肌纤维中的呼吸链活性或最大线粒体呼吸。二苯丁基哌啶类抗精神病药物抑制骨骼肌线粒体酶SCOT的研究提供了重要反例，表明抗精神病药物对肌肉代谢的影响并非一律有害，可能取决于特定分子靶点和代谢环境。
4.3 钙处理和肌肉完整性
三氟拉嗪与肌钙蛋白C相互作用，氟哌啶醇抑制分离骨骼肌制备物中的肌浆网钙摄取。氯氮平在分化的C2C12和原代小鼠肌管中引起浓度和时间依赖性损伤，表现为ATP和肌酸激酶含量降低、肌源性标志物丢失和凋亡特征。增殖中的成肌细胞相对耐受，提示成熟肌纤维可能比前体细胞更易受损。这些发现与氯氮平治疗患者中肌酸激酶升高和罕见肌病表现的临床报告相关。
4.4 表观遗传和转录重塑
人类证据尤为值得注意。双相障碍患者横断面研究识别出胰岛素信号位点（包括AKT1和AKT2）的DNA甲基化改变。安慰剂对照研究在代谢健康志愿者中发现短期奥氮平暴露改变了骨骼肌胰岛素信号基因内的甲基化，提供了将抗精神病药物暴露、骨骼肌分子重塑和不良代谢表型联系在同一治疗期内的罕见实验性人类证据。
4.5 证据确定性和方法学局限性
证据确定性为低至极低，部分受控实验性发现具有中等确定性。多数动物研究因缺乏随机化、分配隐藏和设盲而存在偏倚风险。人类观察性研究在混杂和选择偏倚方面统一处于高风险。唯一随机人类试验为小型试点研究，一周暴露窗口无法捕捉长期治疗的分子后果。细胞和离体研究常使用超过典型治疗血浆水平的药物浓度。
4.6 综述的优势和局限性
本综述是首个聚焦抗精神病药物骨骼肌分子效应的系统综合。方法学优势包括系统检索、独立筛选和提取、设计匹配的偏倚风险评估工具及GRADE风格确信度评估。局限性包括显著异质性无法进行Meta分析、动物研究偏倚风险高、人类观察性研究混杂严重、发表偏倚无法排除，以及人类证据基础规模小且主要来自单一研究团队。
4.7 临床和转化意义
当前证据支持抗精神病药物治疗期间进行早期、全面的代谢监测，但未确立观察到的肌肉分子改变是否对临床代谢结局有因果贡献或长期持续存在。骨骼肌特异性生物标志物仍处于研究阶段，不应指导常规临床实践。二甲双胍仍是抗精神病药物相关体重增加和代谢风险的最佳支持性药物辅助手段，GLP-1受体激动剂日益获得支持但其对骨骼肌分子通路的直接效应仍不清楚。减量、停药或换药决策不应仅基于这些分子发现，而应平衡整体临床情况。
5. 结论
肌肉异常对全身胰岛素抵抗的相对贡献尚未相对于肝脏、脂肪组织或胰腺β细胞功能障碍进行量化。未来研究应结合临床相关抗精神病药物暴露与高胰岛素–正葡萄糖钳夹方案、组织特异性葡萄糖摄取测量或示踪剂为基础的肝和外周胰岛素作用估计。临床前研究需要更强且更标准化的设计，包括锚定于临床相关药物浓度的暴露方案、预设主要肌肉结局及遵循既定动物研究标准。最重要的转化优先事项是更大规模、独立、纵向的人类研究，从抗精神病药物起始时开始，结合重复代谢表型分析、身体活动评估、身体组成测量及可行时配对骨骼肌活检，以确定肌肉分子改变的时间、持续性和可逆性。
