《Current Oncology》：The Combination of Atezolizumab and Bevacizumab Versus Lenvatinib as a First-Line Systemic Therapy for Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Real-World Comparison
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引言：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（AB）和仑伐替尼（LEN）在不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗中均显示出与索拉非尼相比的非劣效生存获益，但两者尚未进行直接比较。研究人员在加拿大对接受AB和LEN治疗的患者进行了回顾性生存结局比较。方法：研究人员从参与合作的癌
引言：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（AB）和仑伐替尼（LEN）在不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗中均显示出与索拉非尼相比的非劣效生存获益，但两者尚未进行直接比较。研究人员在加拿大对接受AB和LEN治疗的患者进行了回顾性生存结局比较。方法：研究人员从参与合作的癌症中心中筛选出2018年至2022年间接受AB或LEN作为一线全身治疗的不可切除HCC患者。采用倾向性评分匹配（PSM）来控制临床病理及治疗相关的混杂因素。比较匹配前后三年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并采用Cox回归评估一线治疗方案与生存结局之间的关联。结果：在437例符合条件的患者中，155例接受AB治疗，282例接受LEN治疗。匹配前，AB与改善的OS相关（19.7 vs. 14.4个月；HR = 0.75；95%CI = 0.58–0.88；p = 0.04），但PFS无差异（8.2 vs. 6.5个月；HR = 0.89；95%CI = 0.71–1.12；p = 0.32）。匹配后，保留140例AB治疗患者和249例LEN治疗患者。AB仍与改善的OS相关（19.7 vs. 15.0个月；HR = 0.75；95%CI = 0.58–0.88；p = 0.03），而PFS仍相似（8.4 vs. 6.7个月；HR = 0.89；95%CI = 0.71–1.12；p = 0.32）。结论：一线AB与LEN相比可改善OS，而PFS相似。这些真实世界研究结果支持在优先考虑生存获益时将AB作为一线治疗选择。
论文解读文章
一、研究背景与目的
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，预后较差，高达60%的患者确诊时已处于疾病晚期。索拉非尼曾长期作为晚期不可切除HCC的一线标准全身治疗药物，在SHARP试验中取得了10.7个月的中位总生存期（OS）和4.1个月的中位无进展生存期（PFS）。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的发展，HCC的全身治疗格局发生了显著变化。阿替利珠单抗（一种免疫检查点抑制剂）联合贝伐珠单抗（一种抗血管生成药物）（AB方案），在IMbrave-150试验中显示出优于索拉非尼的生存获益，死亡风险比（HR）为0.58，中位PFS为6.8个月对比4.3个月。仑伐替尼（LEN）作为一种口服酪氨酸激酶抑制剂，在REFLECT试验中被证实OS非劣效于索拉非尼，且PFS和客观缓解率更优。
尽管AB和LEN均已成为不可切除HCC的一线治疗选择，但两者之间缺乏头对头的随机对照临床试验直接比较。IMbrave-150和LEAP-002试验分别报告的AB和LEN的中位OS为19.2个月和19.0个月，中位PFS为6.9个月和8.0个月，但由于试验设计和患者人群存在明显差异，跨试验比较并不可靠。既往局限于欧洲和亚洲的真实世界观察性研究的系统综述显示，AB与LEN在一线治疗中OS和PFS均无差异。在加拿大，AB和LEN均可用作一线治疗，但尚无基于加拿大人群的真实世界比较研究。因此，本研究旨在利用加拿大多中心HCC队列数据，比较一线AB与LEN治疗不可切除HCC患者的OS和PFS结局。
二、研究方法概述
研究人员从加拿大肝细胞癌癌症健康结局研究数据库（HCC-CHORD）中回顾性筛选患者，该数据库为加拿大多机构合作平台，参与中心包括阿尔伯塔省、曼尼托巴省、新斯科舍省、不列颠哥伦比亚省以及安大略省的两个癌症中心（Juravinski癌症中心和Princess Margaret癌症中心）。纳入2018年8月至2022年8月期间开始接受一线AB或LEN治疗的成人不可切除HCC患者，共437例符合条件，其中155例接受AB，282例接受LEN，中位随访25个月。收集基线人口学、临床及治疗特征，包括年龄、性别、ECOG体能状态、合并症、Child-Pugh分级、BCLC分期、ALBI分级、HCC病因、肝硬化状态及既往局部治疗暴露等。主要结局指标为OS和PFS，PFS基于影像学RECIST标准由研究者评估。统计分析采用logistic回归生成倾向性评分，以1:4比例进行倾向性评分匹配（PSM），匹配截止值为±0.01单位。采用Kaplan-Meier方法估计OS和PFS，Cox比例风险模型生成HR及95%CI，并采用倾向性评分作为协变量的调整模型和逆倾向性评分加权（IPW）方法进行敏感性验证。
三、研究结果
3.1 基线特征与匹配前比较
在未匹配队列中，AB组69%有肝硬化，89%为Child-Pugh A级肝功能，33%为BCLC B期、63%为C期，51%为ALBI 1级、48%为2级；LEN组相应比例分别为70%、87%、25% B期和72% C期、39% ALBI 1级和58% 2级。两组基线特征总体相似，但LEN组患者更可能有较差的ECOG评分、更高的ALBI分级、更多接受过肝移植和TACE治疗，且治疗年份更早；AB组患者乙型肝炎病毒病因比例更高。匹配前，AB与改善的OS相关（中位OS 19.7 vs. 14.4个月；HR 0.73；95%CI 0.56–0.95；p = 0.04），但PFS无显著差异（中位PFS 8.2 vs. 6.5个月；HR 0.88；95%CI 0.70–1.13；p = 0.32）。AB组28%达到部分或完全缓解，LEN组为22%。
3.2 治疗中止原因与二线治疗差异
LEN组因毒性导致治疗中止的比例显著高于AB组（34% vs. 19%，p < 0.001）。在疾病进展方面，LEN组中止原因为疾病进展的比例为41%，AB组为28%。在二线治疗选择上，一线AB治疗患者中86%后续接受LEN作为二线治疗，而一线LEN治疗患者中仅21%后续接受AB（p < 0.001）。
3.3 倾向性评分匹配后比较
采用1:4匹配后，140例AB患者与249例LEN患者成功匹配，15例AB病例因匹配质量差被剔除。匹配消除了两组间除治疗年份外的基线差异，标准化均值差（SDM）在多数变量中降至<0.10，其余<0.20。匹配后，AB仍与改善的OS相关（中位OS 19.7 vs. 15.0个月；HR 0.75；95%CI 0.58–0.88；p = 0.03），而PFS仍无差异（中位PFS 8.4 vs. 6.7个月；HR 0.89；95%CI 0.71–1.12；p = 0.32）。以倾向性评分作为协变量的调整模型和逆概率加权模型均得出相似结果。匹配后AB组30%达到部分或完全缓解，LEN组为23%。
四、讨论与结论
本研究的核心发现是一线AB方案在OS方面显著优于LEN方案，且这一结果在匹配前后的所有未调整和调整模型中均保持一致。同时，LEN组因治疗相关毒性导致的中止率显著高于AB组。尽管PFS在两组间无差异，但OS是更具临床意义的终点指标，因此AB在晚期不可切除HCC一线治疗中具有OS优势。
本研究中AB和LEN的真实世界临床结局与关键临床试验结果具有可比性：AB组中位OS 19.7个月和PFS 8.4个月，与IMbrave-150试验报告的19.2个月和6.9个月相近；LEN组中位OS 15.0个月和PFS 6.7个月，与REFLECT试验报告的13.6个月和7.4个月相近。这种一致性为本研究结果提供了额外验证。
既往国际真实世界研究比较AB与LEN的结果存在异质性：部分倾向性评分匹配研究显示AB在OS和PFS上均有优势，部分研究未发现显著差异，而两项大型跨国研究（涵盖欧洲和亚洲患者）则报告LEN的OS和PFS更优。这些差异可能反映了不同地区患者人群和治疗实践的差异。既往文献还提示HCC病因可能影响治疗反应：病毒相关HCC患者接受AB治疗OS更优，而代谢性肝病患者接受LEN治疗OS更佳。本研究样本量不足以按病因和疾病严重程度进行亚组分析。
研究人员同时指出，本研究未纳入其他新近获批的一线治疗方案，如STRIDE方案（tremelimumab联合durvalumab）和IPI/NIVO方案（ipilimumab联合nivolumab），这些方案在本研究数据收集期间尚未在加拿大广泛可及。此外，本研究中一线AB治疗患者后续多接受LEN作为二线治疗，而一线LEN治疗患者中接受AB作为二线的比例很低，这可能与AB在二线治疗的医保覆盖限制、患者体能状态或偏好有关，OS差异可能部分受二线治疗选择差异的影响。
本研究为回顾性队列设计，但通过匹配队列分析控制了偏倚和混杂因素。研究局限性包括：部分可能影响生存的变量（如治疗剂量调整、治疗延迟、治疗前AFP水平、转移灶数量、淋巴血管侵犯等）因数据缺失未纳入匹配；治疗年份因各省份药物可及时间不同无法纳入匹配，存在时间偏倚。
研究结论：在加拿大真实世界HCC人群中，一线AB方案相较于LEN方案显示出OS获益，尽管PFS无差异。AB和LEN在本真实世界加拿大患者队列中的临床结局与IMbrave-150和REFLECT试验中观察到的结果相当。
