《Diagnostics》：Prognostic Evidence for Artificial Intelligence-Derived PET Tumour-Burden Biomarkers in Cancer: A Systematic Review
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背景/目的：干眼病（DED）的评估需结合患者报告症状与眼表检查结果。本研究在两项独立的眼科影像任务中评价了一种带有定性事后解释的深度学习策略：基于眼前节裂隙灯图像进行DED与健康眼的二分类；以及基于Tearscope图像，采用Guillon分类对泪膜脂质层（T
背景/目的：干眼病（DED）的评估需结合患者报告症状与眼表检查结果。本研究在两项独立的眼科影像任务中评价了一种带有定性事后解释的深度学习策略：基于眼前节裂隙灯图像进行DED与健康眼的二分类；以及基于Tearscope图像，采用Guillon分类对泪膜脂质层（TFLL）干涉图案进行四分类识别。方法：对ResNet主干进行改造，在保持ImageNet初始化通道冻结的同时增加并行扩展通道。新增通道采用He正态初始化，以1×10?4的学习率训练，多层感知机（MLP）分类头以1×10?3的学习率训练。在开发数据内采用拉丁超立方抽样（LHS）进行超参数选择。Grad-CAM与Grad-CAM++仅用于事后解释。研究人员评估了ShECS裂隙灯图像（n = 434）与VOPTICAL-Is Tearscope图像（n = 406）。结果：在原始评估下，ResNet-101×3在所评价的各配置中于两项任务上均取得最高分数。在ShECS上，准确率为74%（95% CI：0.63–0.82），DED（阳性）类的精确率为0.80、召回率为0.90、F1分数为0.85，AUC为0.80。在VOPTICAL-Is上，原始图像级评估得到的四分类TFLL准确率为90%（95% CI：0.82–0.95），宏平均精确率为0.89、宏平均召回率为0.90、宏平均F1分数为0.89，宏平均一对其余（one-versus-rest）AUC为0.98。结论：这些初步的概念验证结果支持对通道扩展与差分训练相结合的策略以及定性事后解释方法在眼科图像分类中的进一步评价。由于VOPTICAL-Is仅包含健康受试者图像，且所获取的发布版本中没有记录受试者标识符（观察到开发子集与留出子集之间存在组代码重叠，不能排除受试者重叠），第二项任务代表的是图像级TFLL图案分类，而非临床DED亚型诊断。一项使用冻结ResNet-50特征提取器的独立代码分组敏感性分析得到0.59的留出准确率（宏平均一对其余AUC 0.85）。由于该分组运行未重新运行0.90的ResNet-101×3配置，该数值差异不能仅归因于划分方式，也不能解释为受试者级泄漏的直接测量；相反，它表明了对分组感知划分的敏感性。因此，原始图像级估计值应被视为探索性的，而非受试者级泛化的证据。在同一代码分组划分上进行的受控2×2析因消融实验（通道宽度×可训练性策略），以TensorFlow/Keras ResNet-50重建形式执行，每个单元格三个随机种子，描述性地表明解冻最终卷积阶段与更高的准确率和宏平均F1相关（例如，标准宽度：准确率0.556 vs. 0.469），而加宽的影响较小，且在各指标与策略间不一致。这些描述性汇总不涉及显著性检验，也不测量受试者级泄漏。在常规使用之前，需要对已识别的队列进行外部临床验证。
**研究背景与问题**：干眼病（DED）反映泪膜稳态的丧失，可涉及水液缺乏型与蒸发型机制，二者常并存。由于症状与客观体征并不总是一致，临床评估通常将两者结合，而非依赖单一检查。泪膜脂质层（TFLL）干涉图案的Guillon分类包括开放网状、封闭网状、波状与彩色条纹，这些图案描述的是泪膜图像，不应等同于患者层面的DED表型。近年DED影像研究已采用深度学习结合角膜地形图、荧光素染色裂隙灯图像等方法，但综述持续强调外部验证与临床稳健性评估是主要需求。本研究所用各组件（ResNet主干、ImageNet迁移学习、通道加宽、拉丁超立方抽样（LHS）、Grad-CAM/Grad-CAM++）均为成熟技术，其贡献在于特定且可复现的组合及其在两个小样本眼科影像场景中的初步评价。结果显示，在ShECS上ResNet-101×3取得74%准确率，在VOPTICAL-Is原始图像级比较中取得90%的四分类准确率与0.89的宏平均F1。由于第二项任务仅含健康受试者图像且缺少受试者标识符，其结论仅限于图像级图案分类，需外部临床验证后方可常规使用。
**主要关键技术方法**：研究改造ResNet主干，将ImageNet预训练通道冻结，并并行增加He正态初始化的可训练扩展通道（ResNet-101加宽3倍、ResNet-152加宽4倍），扩展通道学习率1×10
?4、MLP分类头学习率1×10
?3；在开发集内以5折交叉验证重复3次结合LHS进行超参数选择；用Grad-CAM与Grad-CAM++作定性事后解释；另在代码分组划分上进行受控2×2析因消融（TensorFlow/Keras ResNet-50重建，每格3个种子）。样本队列：ShECS为伊朗Shahroud人群眼病队列2009年第一阶段图像（434幅，290健康/144 DED），VOPTICAL-Is为西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉大学视光服务采集的406幅健康深色眼受试者图像。
**研究结果**：
- **原始留出评估**：ShECS按受试者层面划分，ResNet-101×3在ImageNet-1K与21K初始化下结果一致，DED阳性类精确率0.80、召回率0.90、F1 0.85、AUC 0.80；VOPTICAL-Is原始图像级划分下，ResNet-101×3（ImageNet-1K权重）四分类准确率最高，达0.90（95% CI 0.82–0.95），宏平均一对其余AUC 0.98，但该排序仅在原始图像级划分下成立，11种配置未在代码分组划分下重跑。
- **定性事后解释**：Grad-CAM与Grad-CAM++热图仅用于视觉检查，未与专家勾画区域比较，也未作定量定位评分，不能解释为经验证的定位或临床可解释性。
**讨论部分总结**：作者指出这些发现应视为初步概念验证；加宽模型与完全可训练基线在架构与冻结/训练策略上均不同，故观察到的差异反映组合设计，不能单独归因于通道宽度；ShECS与VOPTICAL-Is不能作为外部验证对。局限性分析中，作者基于文件名三位数字代码可能对应受试者的观察，构建了代码分组划分，以冻结ResNet-50特征提取器加重新训练MLP头（种子42）进行敏感性分析，得到留出准确率0.59（95% CI 0.48–0.70）、宏平均一对其余AUC 0.85，宏平均精确率、召回率、F1分别为0.57、0.58、0.57；但由于分组运行未复现相同原始配置，该数值差异不能直接测量受试者级泄漏，仅表明对分组感知划分的敏感性。受控2×2析因消融描述性显示，解冻conv5阶段与更高准确率和宏平均F1相关（标准宽度准确率0.556 vs. 0.469），而加宽的边际效应小且方向不一致，宽度与可训练性交互对比平均为负且种子间标准差大于均值；由于原始自定义训练源码不可用，该消融为TensorFlow/Keras重建而非精确重执行，其推断仅限于该重建。SHA-256重复审计未发现开发集与留出集之间的完全重复，剔除重复后的79幅敏感性集结果基本一致。四类TFLL图像分布不均（159、117、90、40幅），未做广泛数据增强，两项任务均未在外部多中心队列中测试。可扩展性方面，加宽显著增加参数总量，384×384输入下原始主干分析计算量分别为ResNet-50 12.0 GMACs、ResNet-101 22.9 GMACs、ResNet-152 33.8 GMACs，加宽后约为36、69、135 GMACs，均系分析性近似，未实测FLOPs、延迟与内存。作者建议未来使用已识别受试者级划分、独立队列、校准分析、临床合理的数据增强与前瞻性评估。
**研究结论翻译**：本研究评价了一种结合通道扩展与差分冻结/训练以及定性事后解释的深度学习流程，应用于两项独立的眼科影像问题。在原始评估下，ResNet-101×3配置在ShECS DED分类中达到74%准确率，并在原始VOPTICAL-Is图像级比较中取得最高数值准确率（90%，宏平均F1 = 0.89）。Grad-CAM与Grad-CAM++仅提供模型注意力的定性可视化，未经过临床验证。由于VOPTICAL-Is由健康受试者组成，且所获取的发布版本未记录受试者标识符，不能排除受试者重叠。一项使用冻结ResNet-50特征提取器与重新训练头的独立代码分组敏感性分析得到0.59的留出准确率。由于该分组运行未重新运行相同的原始配置，其与原始图像级结果之间的数值差异不能仅归因于划分方式，也不能直接量化受试者级泄漏；相反，它表明了对分组感知划分的敏感性。因此，原始VOPTICAL-Is图像级结果应视为探索性结果，而非受试者级泛化的证据。此外，通道加宽与冻结/微调的相对贡献在代码分组划分下的受控2×2析因消融中进行了考察，其中解冻最终阶段描述性地与更高的准确率和宏平均F1相关，而加宽效应小且在各策略间不一致；该消融使用TensorFlow/Keras ResNet-50重建而非对原始流程的精确重执行，其跨种子汇总为描述性的（未做显著性检验）。这些初步概念验证发现需要在更大规模、已识别、受试者层面、多中心及前瞻性队列中验证，之后方可用于任何临床或远程眼科用途。
