慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗期间呼出气一氧化氮分数（FeNO）进行性下降，且与外周血嗜酸性粒细胞计数不一致

《Diagnostics》：Fractional Exhaled Nitric Oxide Falls Progressively During Treated Exacerbations of COPD and Is Discordant with Blood Eosinophil Counts

　　

背景： 慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重治疗期间呼出气一氧化氮分数（FeNO）的变化规律及其与血嗜酸性粒细胞计数的一致性目前尚缺乏充分研究。目的： 描述住院COPD急性加重（AECOPD）患者FeNO的连续变化轨迹，评估FeNO与血嗜酸性粒细胞的一致性，并检验上述指标能否预测住院时长（LOS）。方法： 前瞻性纳入因AECOPD住院的患者队列。于入院时、第2天及出院时测量FeNO；于入院时及出院前检测血嗜酸性粒细胞并进行支气管舒张后肺功能检查；于入院时及第2天采集动脉血气。入院时的各项检测均先于首剂糖皮质激素给药。所有患者均接受指南导向治疗，包括全身性糖皮质激素。结果： 大多数患者为男性（94.7%），平均年龄71.7±8.3岁。FeNO从入院时的16（IQR 10–25）ppb降至第2天的13.5（7–20）ppb及出院时的9（6–18）ppb（p<0.001）。血嗜酸性粒细胞从60（20–150）降至0（0–40）cells/μL（p<0.001），FEV1从38%预计值升至45%预计值（p<0.001）。入院时两种生物标志物的一致性较差（ρ=0.21，p=0.07；κ=0.08，95% CI ?0.15至+0.30），31例患者（40.8%）被两种标志物划分为不同类型。入院FeNO（ρ=0.03，p=0.79）、ΔFeNO（ρ=?0.12，p=0.31）及入院嗜酸性粒细胞（ρ=?0.08，p=0.49）均与住院时长无关联。入院时2型高表达（FeNO≥20 ppb）的患者中，57%在第2天已降至该阈值以下，62%在出院时降至阈值以下（在≥25 ppb阈值下，上述比例分别为71%和71%）。在入院至出院的时间间隔内，两种标志物的变化在各自校正入院值后互不相关（偏ρ=0.05，p=0.73），变化方向的一致性亦极差（κ=0.03）。结论： FeNO在AECOPD治疗期间进行性下降，同时血嗜酸性粒细胞计数亦下降，因此入院时判定的2型标签在48小时后对大多数患者不再适用。FeNO与血嗜酸性粒细胞识别出大量互不重叠的患者，且两种生物标志物均不能预测住院时长。

论文解读

一、研究背景与问题

慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重（AECOPD）是驱动患者发病、医疗资源消耗和死亡的主要因素，严重到需要住院的事件标志着疾病自然史的重要转折点，其后肺功能加速下降、健康状况恶化，死亡风险显著升高。然而，住院期间急性加重的管理在很大程度上仍是“一刀切”式的：几乎所有患者均接受全身性糖皮质激素、支气管扩张剂及必要时抗生素治疗，而不论该次事件的炎症特征如何。因此，识别出嗜酸性粒细胞性、2型（T2）炎症驱动的急性加重亚组具有重要的临床意义——这些患者正是糖皮质激素最可能有效、且其显著不良反应最值得承担的人群。急性加重正被日益理解为具有不同表型、病因类型和内源类型的异质性事件，基于生物标志物的亚型分类是实现个体化治疗所必需的。

T2炎症现已被公认为COPD中一个可治疗的性状，血嗜酸性粒细胞计数是指导吸入性糖皮质激素治疗的常规生物标志物。呼出气一氧化氮分数（FeNO）是一种有吸引力的补充标志物：其检测无创、可在床旁即时获得结果，在哮喘中反映白细胞介素-13驱动的上皮诱导型一氧化氮合酶活性。然而，FeNO在COPD中的表现远未明确，现有数据多来自稳定期。痰嗜酸性粒细胞计数仍是气道嗜酸性炎症的参考标准，但诱导痰在急性呼吸困难住院患者中不切实际，且仅少数中心可开展。这推动了在入院后数分钟内即可获得替代标志物的探索。

FeNO在COPD中的解读存在若干复杂因素：绝对值低于哮喘患者，当前吸烟急性和慢性地抑制一氧化氮输出，吸入性糖皮质激素进一步降低其水平，因此在接受治疗的COPD人群中其动态范围狭窄。多流速或分区测量可区分肺泡一氧化氮浓度与支气管一氧化氮通量，可能捕获单个50 mL/s流速值无法反映的外周气道炎症，但在急性住院期间无法在床旁实施。这些因素使得FeNO测量的时机和背景至少与数值本身同样重要。

已有证据表明FeNO在COPD中并非固定不变的性状。在一项大型纵向队列中，受试者内FeNO变异性而非任何单次数值与急性加重的风险和病因相关。血嗜酸性粒细胞计数亦有类似表现：同一患者重复测量结果经常在常规阈值间不一致，且在稳定期较急性加重期更为显著。这两种标志物在住院COPD急性加重治疗期间（全身性糖皮质激素发挥重要作用）是否同步变化、是否识别同一患者群体，仅有极少数研究涉及；在特定临床场景中需要单次还是多次测量的问题仍未解决。近期一项纳入19项研究的荟萃分析已在群体水平确认FeNO在急性加重期间升高、临床稳定后下降；但个体患者治疗最初数天内分类如何变化、以及与同时测量的血嗜酸性粒细胞计数的关系，尚未被描述。

二、研究内容与主要结论

在这项初步研究中，研究人员在因COPD急性加重（AECOPD）住院的前瞻性队列中回答了三个问题：FeNO在治疗过程中如何变化；其是否识别与血嗜酸性粒细胞计数相同的患者；以及任一标志物或治疗开始后FeNO的早期变化是否携带关于住院时长的预后信息。

研究得出以下主要结论：FeNO在治疗期间进行性下降，同时血嗜酸性粒细胞计数亦下降，入院时判定的2型标签在48小时后对大多数患者不再适用；FeNO与血嗜酸性粒细胞识别出大量互不重叠的患者群体；两种生物标志物均不能预测住院时长。具体而言，FeNO从入院时的16 ppb降至第2天的13.5 ppb及出院时的9 ppb，血嗜酸性粒细胞从60降至0 cells/μL，FEV₁从38%升至45%预计值。入院时两种标志物的一致性极差（κ=0.08），40.8%的患者被两种标志物赋予不同的2型标签。入院时FeNO≥20 ppb的患者中，57%在第2天已降至阈值以下，62%在出院时降至阈值以下。在个体患者层面，两种标志物的变化方向互不相关（κ=0.03），表明两者的下降是各自独立的过程而非单一机制。

三、主要技术方法

本研究为单中心前瞻性队列研究，于2022年7月至2024年3月期间连续纳入76例因AECOPD住院的患者，来自希腊约阿尼纳大学医院呼吸科。FeNO使用NOBreath便携式分析仪（Bedfont Scientific Ltd.）以50 mL/s呼气流量在床旁测量，遵循ATS/ERS建议。血嗜酸性粒细胞计数由医院中心实验室自动化血液分析仪检测。肺功能采用床旁肺量计（Smart Pft USB Spirometer）进行支气管舒张后检测，FEV₁预计值基于GLI 2012参考方程。动脉血气于入院及第2天采集。症状负担采用COPD评估测试（CAT）问卷评估。统计分析包括Friedman检验、Wilcoxon符号秩检验、Spearman相关、Cohen's κ、McNemar检验、Oldham回归均值检验及偏Spearman相关。

四、研究结果

队列特征： 76例患者中94.7%为男性，平均年龄71.7±8.3岁，中位吸烟暴露85包年，中位FEV₁ 39%预计值，中位CAT评分21。合并高血压者占57.9%，糖尿病30.3%，冠心病22.4%，心力衰竭18.4%。入院动脉血气显示中位pH 7.38，PaCO₂ 37.8 mmHg，PaO₂ 65.5 mmHg，提示多数患者存在低氧血症而无严重失代偿性高碳酸血症。中位住院时长为5天。

FeNO、嗜酸性粒细胞及肺功能的连续变化： FeNO在住院期间进行性下降：入院16 ppb、第2天13.5 ppb、出院9 ppb（p<0.001），入院至出院的中位相对降幅为33%。同期血嗜酸性粒细胞从60降至0 cells/μL（p<0.001），51%的患者出院时嗜酸性粒细胞检测不到。FEV₁从38%升至45%预计值（p<0.001）。有出院FeNO测量的患者住院时间更长（中位6天对4天，p=0.004），三点轨迹描述的是住院时间足以完成第三次测量的患者。

FeNO与血嗜酸性粒细胞的一致性： 入院时两种标志物仅弱相关（ρ=0.21，p=0.07），分类一致性不优于随机（κ=0.08，95% CI ?0.15至+0.30）。仅11.8%的患者同时满足两种标准为2型高表达；25.0%为FeNO高而嗜酸性粒细胞低，15.8%反之，47.4%两者均低。40.8%的患者被两种标志物赋予不同的2型标签。

治疗期间2型状态的重分类： 入院时FeNO≥20 ppb的28例患者中，57.1%在第2天降至阈值以下，61.9%在出院时降至阈值以下；在≥25 ppb阈值下，上述比例分别为71.4%和70.6%。2型高表达患病率在≥20 ppb阈值下从入院时36.8%降至第2天26.3%及出院时22.6%；在≥25 ppb阈值下从27.6%降至13.2%及11.3%。个体层面的跨阈值移动远大于边缘合计所显示的程度：入院至第2天间13例由高转低而7例由低转高。

临床意义变化、回归均值及两种标志物的关系： 按ATS指南标准，入院至第2天间30.3%的患者出现有临床意义的FeNO下降，9.2%出现有意义上升，60.5%无有意义变化。Oldham检验显示变化与两次测量均值仍呈负相关（ρ=?0.29，p=0.012），不能排除回归均值的贡献；但≥25 ppb阈值的跨阈值移动不对称（12例下降、2例上升，p=0.013），单纯回归均值无法解释。两种标志物在个体患者内的变化不相关：校正各自入院值后偏ρ=0.05（p=0.73），变化方向一致性κ=0.03。

生物标志物与住院时长： 入院FeNO（ρ=0.03，p=0.79）、ΔFeNO（ρ=?0.12，p=0.31）及入院血嗜酸性粒细胞（ρ=?0.08，p=0.49）均与住院时长无关。探索性分析发现入院嗜酸性粒细胞较高者FEV₁改善较小（ρ=?0.29，p=0.026）。

五、讨论总结与结论翻译

讨论总结： 本研究的三个观察具有潜在临床重要性。第一，FeNO不是加重期患者的静态属性，治疗数日内下降约三分之一，任何单次值高度依赖测量相对于治疗开始的时间；这提示以入院FeNO进行表型分型的研究必须明确说明测量时机。第二，FeNO与血嗜酸性粒细胞识别出大量不同的个体，约四分之三的FeNO高值患者并非嗜酸性粒细胞增高；鉴于T2靶向治疗进入COPD实践时资格目前仅由嗜酸性粒细胞计数定义，两种标志物不应互换使用。第三，三种指标均不能预测住院时长。研究结果与既往19项研究的荟萃分析一致——FeNO下降幅度（8.2 ppb）与汇总平均差（6.27 ppb）几乎吻合，且本研究进一步显示大部分下降已在第2天早晨、即首剂全身性糖皮质激素后约24小时内发生。与Río Ramírez等研究相比，本研究排除了哮喘患者，更纯粹地反映COPD人群。两种标志物不一致的合理解释是它们反映不同 compartments：FeNO反映气道壁上皮的T2信号，血嗜酸性粒细胞反映循环池，后者对内外源性糖皮质激素极为敏感。吸烟状态未记录，当前吸烟抑制FeNO会压缩动态范围并偏向无效假设，因此观察到的下降是保守估计。FeNO和嗜酸性粒细胞的同时下降最可能归因于全身性糖皮质激素叠加急性加重本身的消退，研究设计无法区分两者贡献。重分类并非阈值漂移：多数重分类患者的降幅超过ATS临床意义标准，且≥25 ppb阈值的跨阈值移动不对称，但Oldham检验提示不能完全排除回归均值贡献；FeNO跨三个时间点的个体内变异系数为0.46，与稳定期COPD报告的短期变异性同数量级，这进一步支持不应依据单次FeNO值作出临床决策。实际意义包括：若以FeNO进行表型分型，必须在首剂全身性糖皮质激素前测量并明确报告时机；两种标志物约半数患者不一致，“任一”或“两者”标准的复合定义将识别出实质性不同的人群，此选择应预先设定；在急性加重期间富集T2炎症的试验中，筛选窗口与阈值同等重要；反之，所描述的不稳定性是多次测量FeNO的理由而非放弃的理由——入院值与第2天值回答不同的临床问题，前者描述未经治疗的事件，后者描述对治疗的早期反应。研究局限性包括：单中心、94.7%男性、所有患者均接受常规吸入性糖皮质激素（压缩FeNO动态范围）、近期吸烟状态未记录、出院FeNO缺失23例、76例样本量检测弱相关能力有限、未测量痰嗜酸性粒细胞（无法评价任一标志物的诊断准确性）、20和25 ppb阈值未在COPD中验证、需通气支持的患者未纳入导致住院时长范围狭窄。

结论翻译： FeNO在COPD急性加重治疗期间进行性下降，同时血嗜酸性粒细胞计数下降、肺功能恢复；FeNO识别出与血嗜酸性粒细胞计数大体不同的患者群体。其下降幅度足以在48小时内重分类大多数入院时为2型高表达的患者，因此测量时机对FeNO在此场景中的解读至关重要，两种2型生物标志物不应互换使用。入院值及FeNO早期变化均不能预测住院时长。若FeNO要贡献于急性加重的表型分型，可能需要相对于糖皮质激素治疗开始时间在明确时间点进行的系列而非单次测量；需要更大样本量及出院后随访的队列来确定任一标志物是否携带超越本次住院的预后信息。