《Diagnostics》：Clinical Significance of Severe and Borderline Umbilical Acidemia: Arterial pH, Lactate, Base Excess and Apgar Score Dynamics in Early Neonatal Risk Stratification
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背景：尽管Apgar评分仍是围产期评估的基石，但脐带血气酸碱分析可提供有关胎儿出生时酸碱状态的客观信息。指南建议在Apgar评分低等选择性高危病例中进行脐带血气评估。然而，重度与临界型酸血症新生儿尽管存在代谢应激的生化证据，其Apgar评分可能暂时表现为令人放
背景：尽管Apgar评分仍是围产期评估的基石，但脐带血气酸碱分析可提供有关胎儿出生时酸碱状态的客观信息。指南建议在Apgar评分低等选择性高危病例中进行脐带血气评估。然而，重度与临界型酸血症新生儿尽管存在代谢应激的生化证据，其Apgar评分可能暂时表现为令人放心。本研究旨在评估重度与临界型脐动脉酸血症的临床意义，尤其是pH 7.19–7.10这一灰色区间，并评估乳酸（lactate）、碱剩余（base excess，BE）及代谢负荷评分（metabolic burden score）是否可改善新生儿风险分层。方法：研究人员对1 989例具备（常规）脐动脉血气参数及1 min和5 min Apgar评分的新生儿进行了回顾性分析。重度与临界型酸血症分别定义为动脉血pH < 7.10和7.19–7.10。评估动脉血pH、乳酸和碱剩余参数，以及1 min和5 min Apgar评分和早期围产期结局，包括需要新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治及需要持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）。结果：密切观察或NICU收治与较低的pH、较高的乳酸、更负的碱剩余及更高的代谢负荷评分相关。在动脉血pH < 7.20的新生儿（n = 299）中，受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析显示，乳酸对密切观察或NICU收治的判别效能最高（曲线下面积（area under the curve，AUC）0.783），其次为代谢负荷评分（AUC 0.759）。乳酸和代谢负荷评分均优于单纯pH风险。尽管被收治新生儿的Apgar评分在统计学上更低，但5 min Apgar评分中位数在临床上仍令人放心。结论：重度与临界型脐动脉酸血症可识别需要更密切观察的新生儿。整合乳酸、碱剩余、代谢负荷评分及Apgar评分动态变化可改善早期风险分层，以发现围产期缺氧，并识别需要密切产后观察的新生儿。
研究背景与问题：围产期缺氧仍是产科与新生儿科面临的重大挑战之一，延迟诊断在重症病例中可导致早期新生儿病残，并可能引起远期神经系统病变。新生儿出生时的临床状况常规以Apgar评分评估，但该评分系统主要反映早期适应与复苏需求，因此当Apgar评分暂时令人放心时，密切监测的必要性往往未被识别。脐带血气分析具有重要的法医学意义：美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）提出碱缺失（base deficit，BD）≥12 mmol/L或pH < 7.0作为符合急性围产期或产程内窒息事件的阈值，以支持诊断，这使脐带血分析不仅是质量控制手段，也是规避诉讼的依据。脐带血气分析可客观评估新生儿代谢适应：动脉血pH反映氢离子浓度，碱剩余（BE）有助于刻画酸血症的代谢成分并区分代谢性与呼吸性酸中毒，乳酸升高是厌氧代谢的直接证据；这些代谢指标在重度酸中毒时可发生剧烈改变，但不应孤立评估，而应整合解读以共同衡量出生时复杂的适应失败。既往强调脐动脉血pH低于7.10的重度酸血症的重要性，然而临界型酸血症的临床解释仍不明确，pH高于经典重度酸血症阈值的新生儿亦可出现短期并发症、需要复苏、密切观察甚至新生儿重症监护病房（NICU）收治。大样本队列显示，脐动脉pH与严重不良新生儿结局的关系并不局限于单一界值，在pH接近7.10时并发症风险即升高；其他人群数据显示，pH在7.00–7.19的新生儿较pH高于7.20者新生儿发病率与死亡率升高，提示需重新考虑密切观察与NICU收治指征。因此pH 7.10–7.19可代表具有临床意义的“灰色区域”，该范围传统上未定义为重度酸血症，但可能提示代谢应激的过渡状态；此亚组婴儿Apgar评分可能表面可接受，而脐带血气参数可预测厌氧代谢负荷，临床适应与生化状态之间的不一致需认真处理，因为单用Apgar评分可导致识别不足并延误早期监测。多项研究支持将脐动脉pH与乳酸、碱剩余等代谢标志物整合于综合评价形式中；由于乳酸是厌氧代谢的直接生化证据，在产程内窒息时升高，其预测新生儿病残的价值有时优于动脉血pH，在识别围产期组织缺氧方面pH与乳酸分析似乎同等有效。Wiberg等检验了脐带血pH、碱剩余、乳酸、5 min Apgar评分与缺氧缺血性脑病的关系，证实需综合代谢标志物与临床状况评估婴儿。Apgar评分与代谢标志物的关系亦复杂：低Apgar评分可在无代谢性酸中毒时发生（如短暂呼吸窘迫、早产、药物暴露或适应延迟）；而5 min Apgar评分可接受时亦可能伴pH下降和/或乳酸升高及碱剩余异常，提示代谢应激，因此识别这些新生儿对避免迟发现所致并发症十分重要。Apgar评分还存在观察者间变异，而pH与代谢标志物是客观的；一项瑞士观察性研究显示，产科医师判定的Apgar评分显著低于助产士或新生儿科医师。早期识别临界型脐动脉酸血症具有多方面重要性：聚焦pH 7.19–7.10的新生儿有助于及时发现加重的呼吸窘迫、喂养困难、神经系统改变、惊厥或缺氧缺血性脑病征象；早期识别可进行额外血液检查、血糖监测、神经系统评估或NICU收治；认识该灰色区域可改善产科与新生儿科之间的沟通，支持风险分层的早期围产期路径。研究人员开展了什么研究及结论：这项回顾性单中心研究在1 989例新生儿的大队列中评估临界型脐动脉酸血症的临床意义，旨在细化围产期缺氧的新生儿风险分层；评估脐动脉pH、乳酸、碱剩余与1 min及5 min Apgar评分动态变化的关系，尤其是pH < 7.10与7.19–7.10灰色区域；并考察重度与临界型酸血症中密切观察与NICU收治率。评估单项酸碱参数以及动脉血pH、乳酸和碱剩余联合解读，可能提供具有临床相关性的新生儿代谢状态表征。既往研究显示单纯低动脉血pH与不良新生儿及远期结局相关，但其他生化标志物也应作为代谢谱共同评估解读，而非作为孤立变量处理。本研究还检验代谢负荷评分概念，定义为异常酸碱参数的数目；代谢高危谱定义为至少两项异常生化标志物并存。该方法旨在识别具有代谢应激表型的新生儿，并刻画出生后表现适应良好的新生儿中所见的临床-生化不一致。意义：研究提示在Apgar评分令人放心的新生儿中仍可能存在生化代谢应激，支持在选择性三级医疗环境中更广泛开展酸碱评估的潜在价值，并为识别需要密切产后观察的新生儿提供依据。
主要关键技术方法（不超过250字）：本研究为回顾性单中心队列研究，于匈牙利德布勒森大学医学院妇产科（三级转诊中心，设有院内III级围产期重症监护病房）开展；队列来源于2022年1月1日至2022年11月30日期间收集的母婴产科与新生儿数据，自2021年6月起该科常规开展脐带血气分析。纳入标准为单胎妊娠、孕周至少37周、具备技术有效且可用的脐动脉血气参数（pH、乳酸、碱剩余）及经新生儿科医师核实的1 min和5 min Apgar评分。关键方法包括：分娩后钳夹脐带并自隔离脐带段采集动脉血，于产房内5 min内以校准的ABL90 FLEX PLUS血气分析仪（Radiometer Medical ApS，Bronshoj，丹麦）即刻分析；依据文献阈值划分pH亚组（>7.35高正常、7.35–7.26生理、7.25–7.20低正常、7.19–7.10临界型酸血症、<7.10重度酸血症）；以1 min与5 min Apgar评分差值作为早期新生儿适应指标；构建探索性代谢负荷评分（pH ≤ 7.10、乳酸 ≥ 8 mmol/L、碱剩余 ≤ ?12 mmol/L各计1分，0–3分）并定义代谢高危谱（至少两项异常）；采用Shapiro–Wilk检验、Spearman秩相关、Mann–Whitney U检验、Fisher精确检验、Firth logistic回归，ROC与多因素回归仅限动脉血pH < 7.20者（n = 299），并以DeLong检验比较AUC。
研究结果：
3.1 基线母婴、产科与新生儿特征：研究人群为足月单胎新生儿，具备技术有效的脐动脉血气参数及可用的1 min和5 min Apgar评分；记录了母亲危险因素（肥胖、糖尿病、高血压疾病、吸烟）以及分娩方式、出生孕周和新生儿出生体重，以刻画队列的临床特征。
3.2 脐动脉酸碱参数分布：共1 989例新生儿纳入分析，具备脐带血气参数与Apgar评分；经Shapiro–Wilk检验后采用非参数统计方法进行后续分析。
3.3 动脉血pH、乳酸与碱剩余之间的关联：重度与临界型酸血症亚组定义为脐动脉pH < 7.20，并以7.10值加以区分；pH、乳酸与碱剩余呈强相关，支持将这些参数理解为共同的代谢应激成分。
3.4 生化标志物与Apgar评分动态：按预设亚组分类以评估pH范围是否与Apgar评分动态差异相关；各pH亚组患者分布与其他三级机构一致，分别为高正常范围27.04%、生理范围41.22%、低正常范围16.69%、临界型酸血症12.41%、重度酸血症2.61%。酸血症亚组（pH < 7.20）进一步分为临界型（pH 7.19–7.10）与重度（pH < 7.10）酸血症，并在该范围以下进一步行亚组分析。将酸碱参数与1 min和5 min Apgar评分比较，代谢变异程度未被可靠反映。
3.5 重度与临界型酸血症中的密切观察或NICU收治：脐动脉pH < 7.20的新生儿中，52例归入重度酸血症亚组，247例归入临界型酸血症亚组；299例中总体31例（10.4%）需要密切观察或NICU收治，其中重度亚组8/52例（15.4%），临界型亚组23/247例（9.3%）。CPAP需求在重度酸血症亚组显著更常见（6/52 vs. 6/247）。尽管需要密切观察或NICU收治的新生儿Apgar评分在统计学上更低，但1 min和5 min中位值在临床上仍令人放心；两亚组5 min Apgar评分中位数均为10，总体分布在需要密切观察或NICU收治的新生儿中显著更低（Mann–Whitney U检验p < 0.001）。5 min Apgar < 9在收治新生儿中较标准护理者显著更常见（8/268 3.0% vs. 9/31 29.0%，Fisher精确检验p < 0.001）；然而5 min Apgar < 7与密切观察或NICU收治无显著关联（Fisher精确检验p = 0.356）。数据提示表面良好的早期临床适应可与生化代谢应激并存。
3.6 代谢负荷评分与代谢高危谱：进一步的探索性亚组分析评估了与代谢应激相关的联合生化标志物的预测价值，代谢负荷评分在密切观察或NICU收治病例中显著更高。乳酸阈值≥8 mmol/L与密切观察或NICU收治强相关，见于22/31例新生儿（71.0%）（Fisher精确检验p < 0.001）。以BE阈值≤?12 mmol/L反映的更明显代谢性酸中毒在收治新生儿中更常见，但该标志物敏感性低于乳酸（Fisher精确检验p = 0.039）。在受试者工作特征（ROC）分析中，乳酸判别效能最高，其次为代谢负荷评分；由Youden指数确定的最佳乳酸截断值为8.05 mmol/L，接近预设乳酸阈值。pH风险按低于预设阈值7.20的偏离程度计算，数值越高提示生化改变越大，但该值单独使用时敏感性低于其他变量。采用DeLong检验的成对AUC比较显示，代谢负荷评分的判别效能优于单纯pH风险（AUC差值0.108，95% CI 0.027–0.189，p = 0.009）；乳酸亦优于pH风险（AUC差值0.132，95% CI 0.042–0.223，p = 0.004）；乳酸与代谢负荷评分之间无显著差异（p = 0.441）。Apgar负荷按1 min和5 min Apgar评分偏离理想值10的累积量计算，在需要密切观察或NICU收治的婴儿中显著更高，但其判别效能低于乳酸与代谢负荷。以至少两项异常生化参数定义的代谢高危谱仅见于31例与密切观察或NICU收治相关新生儿中的9例（29.0%），提示生化异常的累积可能识别出临床变异度更高的亚组（Fisher精确检验p = 0.007）。
3.7 早期新生儿结局的生化预测因子：在多因素logistic回归模型中，校正母亲肥胖、妊娠期糖尿病与妊娠期高血压后，乳酸仍与密切观察或NICU收治独立相关（每增加1 mmol/L，OR 1.66，95% CI 1.35–2.04，p < 0.001）。在另一校正模型中，代谢负荷评分每增加1分与密切观察或NICU收治的更高比值相关（OR 2.12，95% CI 1.50–3.01，p < 0.001）。鉴于CPAP事件数有限（n = 12），CPAP分析被视为探索性，未进行多因素校正。
讨论部分总结：研究人员1 989例新生儿的回顾性队列结果证实，在重度或临界型酸血症新生儿中，生化酸碱参数与Apgar评分之间仅存在弱相关，提示代谢应激未必反映于早期临床适应评分，并支持pH、乳酸、碱剩余等生化参数反映出生时胎儿酸碱状态真实层面的观点；该数据亦支持既往关于脐动脉血气分析在评估早期新生儿状况方面临床价值的研究。Olofsson等强调血气参数不应作为孤立数值解读，而应作为胎儿氧合、酸碱平衡与出生时代谢适应的互补成分；Armstrong等强调脐带血气分析作为新生儿状况客观指标的相关性，因多种非代谢因素影响Apgar评分。尽管现行ACOG与NICE推荐主要在状况不佳或高危分娩后的新生儿中选择性行脐带血气分析，本研究结果提示即使Apgar评分令人放心，生化代谢应激仍可能存在，支持在选择性三级医疗环境中更广泛开展酸碱评估的潜在价值；相反，加拿大妇产科医师学会指南推荐普遍成对（动脉与静脉）脐带血气检测，该推荐除为新生儿提供适当照护外亦有助于质量保证与质量改进，但普遍检测相较选择性检测在新生儿结局方面获益的证据非常有限，且相关研究聚焦于重度酸血症（pH < 7.10）；一项单中心研究支持普遍检测的成本效益，但证据受限于单一医疗中心，仍需进一步结果支持。在研究人员所在医疗中心与财务环境下，选择性检测与普遍检测成本相同，原因是大批量试剂价格相对较低且试剂盒有效期有限。重度酸血症历来最受关注，但本研究数据提示当生化异常与令人放心的Apgar评分并存时，临界型酸血症亦可能代表具有临床意义的亚组，此解释得到显示脐动脉pH下降与不良新生儿结局相关的大型国际队列支持。Yeh等纳入51 519份经验证样本，报告随着脐动脉pH下降出现严重不良新生儿结局，且临床相关风险在pH接近7.10时升高；Andersson等报告不仅pH低于7.00者，pH在7.00–7.19的新生儿发病率与死亡率亦升高，支持临界型酸血症的证据；Bailey等同样表明足月临界型新生儿酸血症与短期新生儿发病率升高相关。这些发现为密切观察重度与临界型pH类别者提供有力依据。Malin等的系统综述与荟萃分析确立了低脐动脉pH与缺氧缺血性脑病、脑室内出血、脑室周围白质软化及脑性瘫痪之间的强相关。在低pH亚组内，动脉血pH、乳酸与碱剩余与1 min或5 min Apgar评分均无显著相关，提示该亚组中生化代谢紊乱程度未被早期Apgar评分直接反映；重要的是，与Apgar评分缺乏相关应区别于乳酸对后续临床管理结局的预测效能（已由ROC与多因素回归分析证实）。乳酸与氧可利用性受损时的厌氧代谢更直接相关。Tuuli等报告脐动脉乳酸对足月新生儿发病率具有更强预测价值；Allanson等亦支持乳酸作为新生儿风险预测因子的相关性；Wiberg等评估脐动脉pH、乳酸、碱缺失与5 min Apgar评分同缺氧缺血性脑病的关系，证明生化与临床综合评估的重要性。在本队列中，乳酸与1 min和5 min Apgar评分呈弱负相关但无统计学意义；碱剩余提供关于酸血症代谢成分的额外信息，但与Apgar评分无显著相关；亚组分析中，需要密切观察或NICU收治的新生儿碱剩余更负。既往研究显示碱剩余有助于识别并发症风险升高的新生儿；Gover等提出碱剩余是重度与临界型酸血症短期临床结局风险分层的重要指标。本研究最相关的发现之一是Apgar评分临床评估与提示代谢应激的生化改变之间的不一致。重度与临界型酸血症亚组分析识别出31例需要密切观察或NICU收治的新生儿；尽管收治新生儿5 min Apgar评分在统计学上更低，5 min Apgar中位值仍令人放心，仅1例收治婴儿5 min Apgar评分低于7，提示该亚组中常规基于Apgar的评估可能低估代谢变异。由于偏离Apgar评分10的变化（如5 min Apgar 9分）可被视为临床令人放心，Apgar负荷应作为评分分布的数学描述而非新生儿异常适应的诊断标志物解读。Sabol与Caughey证实5 min Apgar评分≥7时存在酸血症，既往研究结果亦显示Apgar评分与脐带酸碱状态之间的进一步不一致；Mlodawska等报告在中度与重度状况的足月及晚期早产儿中，Apgar评分与脐带静脉pH及碳酸氢盐水平呈统计学显著但弱的相关，因此临床与生化评估应视为互补；国际数据指出出生后良好适应不应自动排除代谢易损性。在识别临床与生化不一致时，研究人员探索了代谢负荷评分与代谢高危谱概念，将代谢负荷评分定义为pH–乳酸–碱剩余轴上异常生化参数数目，将代谢高危谱定义为至少两项异常生化标志物存在；这些参数并非作为经验证的诊断评分提出，但可通过结合生化异常提供临床有用的解释。亚组分析显示，需要密切观察或NICU收治的新生儿代谢负荷评分更高（p < 0.001），代谢高危谱见于31例中的9例（29.0%，p = 0.007）；乳酸≥8 mmol/L见于31例中的22例（71.0%），对密切观察或NICU收治显示最强判别效能。这些结果支持联合生化谱可识别代谢不稳定新生儿的假设。在所评估变量中，乳酸值与代谢负荷评分差异最大，但该结果应谨慎解读。DeLong成对AUC比较进一步支持单纯脐动脉pH可能不足以进行早期风险分层，而乳酸与代谢负荷评分的判别效能显著高于单纯pH。在所研究参数中乳酸AUC最高，但代谢负荷评分与其无显著差异；代谢负荷评分不应被解读为优于乳酸，而应作为总结并存生化异常的探索性框架；乳酸可能较单纯pH更有效捕捉临床相关代谢应激；将pH、乳酸与碱剩余整合为代谢谱可为识别需要密切产后观察的新生儿提供额外背景。Vesoulis等重新审视动脉脐血pH，认为其在pH约7.10时并非新生儿脑病的独立筛查标准。本研究结果对新生儿风险分层具有实践意义，旨在识别可证明密切观察或NICU收治合理的亚组，同时避免对受累新生儿过度医疗化。代谢负荷评分为正及代谢高危谱的新生儿可从结构化早期监测中获益，包括重复临床评估、呼吸观察、血糖监测及有指征时的神经系统监测；该方法有助于在严重并发症出现前发现呼吸窘迫、适应受损或缺氧缺血性脑病早期征象。本研究不仅关注重度酸血症，也关注临界型酸血症，涉及新生儿评估中具有临床相关性的灰色区域，亚组分析为临床适应与生化应激之间可能的不匹配提供额外见解。既往数据亦显示新生儿临床评估与脐带血气参数并不总是平行变化；脐带绕颈与1 min Apgar评分降低相关，而无脐动脉pH降低频率的相应增加，这些发现进一步支持对这些参数作互补而非可互换的解读。本研究未专门评估脐带绕颈或其他个体产科状况作为Apgar评分与生化参数不一致的潜在决定因素，但产科因素的作用可能是未来研究的相关课题。局限性包括：结果来自回顾性单中心研究，可能受机构采样与收治规则影响；密切观察与NICU收治为依赖实践方式的结局，可能未完全反映客观新生儿发病率，且重度与临界型亚组中密切观察或NICU收治事件数较少，统计效能有限；由于临床医师对脐带血气结果未设盲，不能排除纳入偏倚，尤其对密切观察或NICU收治终点而言，因此ROC结果可能反映当地新生儿管理路径而非纯粹的新生儿发病率生物学预测；代谢负荷评分与代谢高危谱需在更大型独立队列中验证；代谢负荷评分在同一数据集中构建与评估，其预测性能可能受统计过拟合影响，该探索性评分在临床实施前应在独立前瞻性队列中验证；ROC衍生截断值被视为探索性，并非可直接使用的临床决策阈值；由于研究的回顾性性质，无法获得远期神经发育结局，因此分析聚焦于早期新生儿适应与短期监测。
结论译文：总之，研究人员的发现支持将脐动脉pH、乳酸和碱剩余与Apgar评分动态变化整合用于受围产期缺氧影响新生儿的早期评估具有临床相关性。重度与临界型脐动脉酸血症在伴乳酸升高和碱剩余负值时，可识别需要密切产后评估的新生儿。乳酸对密切观察或NICU收治显示最强判别效能；同时，代谢负荷评分提供了并存生化异常的探索性总结，但未优于单用乳酸。令人放心的Apgar评分可能不能完全排除生化代谢应激。结果亦提示生化标志物的联合解读可改善早期新生儿风险分层，并有助于识别产后期间可能从密切观察或NICU收治中获益的婴儿。由于事件数有限且阈值源自同一队列，这些发现应被解读为探索性，并需在独立前瞻性研究中验证。
