《SCIENCE ADVANCES》：Nanomaterial-genetics enables near-infrared-driven genetically targeted neuromodulation
编辑推荐：
刺激响应型纳米材料为神经调控提供了强大能力，但仍持续需要更通用的方法以确保细胞特异性靶向，这是其在神经科学中精准应用的前提。为弥补这一缺口，研究人员引入纳米材料-遗传学（NMG）系统，一种将基因编码合成受体与配体功能化纳米颗粒整合，以实现受体引导、细胞选择性靶
刺激响应型纳米材料为神经调控提供了强大能力，但仍持续需要更通用的方法以确保细胞特异性靶向，这是其在神经科学中精准应用的前提。为弥补这一缺口，研究人员引入纳米材料-遗传学（NMG）系统，一种将基因编码合成受体与配体功能化纳米颗粒整合，以实现受体引导、细胞选择性靶向的策略。神经元被工程化表达携带胞外HaloTag的NMG Receptor，该受体选择性捕获HaloTag配体功能化金纳米颗粒（AuNP-Ligands）。这种基因编码的受体-配体配对使纳米材料介导的光热激活在近红外（NIR）照射下以超低纳米颗粒剂量高效且局部化发生，而受体阴性神经元基本无响应。在测试条件下，受体引导靶向显著降低纳米材料相关细胞毒性，同时保持稳健的神经调控效能。研究人员展示了体外和体内遗传靶向的神经元激活，包括经颅NIR调控小鼠运动行为。总体而言，NMG系统为当前神经调控技术提供可扩展的补充，为多模态和精准神经调控提供通用平台。
该论文发表于《SCIENCE ADVANCES》，围绕纳米材料介导神经调控缺乏细胞类型与环路特异性这一关键问题展开。经典神经调控方法如深部脑刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）已在帕金森病、抑郁和癫痫等疾病中应用，但通常难以实现细胞或环路水平的精准调控。遗传学调控方法如光遗传学、磁遗传学、声遗传学和化学遗传学通过基因编码执行器提高特异性，但各有局限：常用光敏蛋白多由可见光激活，组织穿透有限，近红外（NIR）响应变体仍受波长限制；磁遗传学执行器对毫特斯拉磁场的响应存在争议；声遗传学执行器对超声刺激灵敏度较低；化学遗传学时间分辨率有限。刺激响应型纳米材料具有较强光热、光电、磁热或压电换能能力，却同样面临细胞和环路特异性不足的问题。抗体功能化纳米材料可靶向内源性表面标志物，但神经科学所需的细胞类型或通路级特异性往往更高。将遗传编码的外源受体与合成配体配对，可实现可编程、正交的分子识别，但用于物理活性纳米材料的通用模块框架仍有限且分散。基于此，研究人员开发NMG系统，以HaloTag配体（HTL）-HaloTag为识别模块，将遗传靶向与纳米材料信号转导结合，旨在兼顾遗传学靶向特异性和纳米材料高效换能能力，并降低刺激强度与纳米材料工作浓度。
研究人员以金纳米颗粒（AuNPs）为模型，构建AuNP-Ligands和NMG Receptor，验证了体外细胞、原代神经元及小鼠体内的遗传靶向光热神经调控。该研究提出的NMG系统可作为现有神经调控技术的可扩展补充，为多模态和精准神经调控提供通用平台，意义在于将纳米材料介导刺激从非特异性 bulk 效应推进到遗传靶向的细胞选择性调控，并通过超低剂量降低纳米材料相关毒性负担。
关键技术方法概括（不超过250字）：研究人员采用柠檬酸盐还原法合成AuNPs，经HS-PEG2K-HTL通过Au-S配位组装并透析纯化AuNP-Ligands，结合透射电镜、动态光散射、Zeta电位、傅里叶变换红外光谱和紫外-可见光谱表征；构建HA-HaloTag-TM-P2A-dTomato NMG Receptor，在人胚胎肾293（HEK293）细胞瞬转并用免疫荧光验证膜外定位；在HEK293细胞共转TRPV1-tagBFP与GCaMP6m-XC进行钙成像和
