《Brain Sciences》：Dynamical Analysis of Abnormal Oscillatory Activity in the BG and PPN Associated with Sleep-Related Alterations in Parkinson’s Disease and Its Modulation by DBS
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背景：帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，超过80%的患者经历严重的睡眠障碍。理解这些睡眠障碍背后的神经动力学机制对于制定靶向治疗策略至关重要。方法：研究人员构建了一个基底节-丘脑皮层-脚桥核（basal gan
背景：帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，超过80%的患者经历严重的睡眠障碍。理解这些睡眠障碍背后的神经动力学机制对于制定靶向治疗策略至关重要。方法：研究人员构建了一个基底节-丘脑皮层-脚桥核（basal ganglia–thalamocortical–pedunculopontine nucleus，BGTC–PPN）网络模型，结合Hodgkin–Huxley和Izhikevich神经元模型来模拟健康和PD状态下的网络动力学。研究人员系统地比较了健康和PD条件下关键核团的放电模式、同步化指数和功率谱密度。此外，研究人员使用相干性分析来表征PPN与基底节核团之间依赖于频率的耦合，并使用矩形波刺激对三个靶核团研究脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）对PD网络的调控效应。结果：在PD条件下，苍白球内侧部（GPi）和丘脑底核（STN）的神经元活动增强，但苍白球外侧部（GPe）和PPN的同步化增强。β频段振荡增加，PPN中的低频活动被破坏。相干性分析揭示了PD相关网络状态下PPN与基底节之间依赖于频率的耦合。不同DBS靶点的比较显示出不同的效应。在5 Hz分辨率的频率扫描中，STN-DBS广泛抑制β振荡，并且在约70 Hz时使δ和β频段与健康参考值的偏差同时最小化；PPN-DBS在低刺激频率下增强δ频段活动或在高频下抑制β同步化，但这两种效应不在同一频率窗口内同时发生；GPi-DBS在约55 Hz附近相对于PD基线产生更大的δ频段功率增加，并抑制GPi和PPN中的β功率，但在扫描频率范围内STN的β偏差仍然较高。结论：PD相关的病理改变超出了运动环路，并改变了可能与睡眠相关的BGTC–PPN网络动力学。DBS的靶点依赖性和频率依赖性效应表明，约70 Hz的STN-DBS同时使δ和β频段与健康参考值的偏差最小化，而GPi-DBS和PPN-DBS在5 Hz分辨率频率扫描中以频率解耦的方式调节这两个频段。这些发现为优化PD相关睡眠功能障碍的DBS干预策略提供了计算框架。
一、研究背景与科学问题
帕金森病是全球第二大常见的神经退行性疾病，预计到2030年全球患者将超过1200万。除运动障碍外，睡眠功能障碍等非运动症状严重降低患者生活质量，且常对多巴胺替代疗法不敏感。超过80%的PD患者存在临床显著的睡眠障碍。ONSET PD研究更表明，睡眠相关非运动症状通常比经典运动症状早数年甚至数十年出现，反映潜在神经环路的早期病理过程。PD的核心神经病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元进行性退变，纹状体多巴胺缺失超过80%时才会出现明显运动症状，这严重损害基底节功能完整性。多巴胺稳态受损导致基底节间接通路过度激活，产生GPi过度抑制性输出，扰乱基底节-丘脑皮层环路动力学，进而影响与觉醒-睡眠转换密切相关的皮层激活状态。位于中脑 locomotor region 的脚桥核整合于上行网状激活系统，是连接基底节活动与觉醒-睡眠调节的关键功能枢纽，与基底节核团形成交互突触联系，构成BGTC–PPN功能环路。
临床上，PD患者基底节存在病理性升高的β振荡，多导睡眠监测和苍白球局部场电位记录证实GPi异常β振荡在PD患者所有睡眠阶段持续存在，NREM期β功率与睡眠质量受损强相关。同时PD患者深睡眠期δ功率降低，慢波睡眠期θ活动异常升高，损害恢复性睡眠所必需的低频振荡的产生与维持。尽管临床电生理证据充分，BGTC–PPN环路产生这些睡眠相关异常振荡模式的确切环路机制仍不清楚。
现有计算模型主要聚焦运动环路功能障碍，尚无系统性建模研究阐明PPN在PD睡眠障碍中的振荡异常如何介导入睡延迟和睡眠维持受损双重缺陷。此外，尽管临床数据支持DBS改善睡眠的效应，但尚无统一计算框架比较分析DBS在核心治疗靶点（STN、GPi、PPN）和不同刺激频率下的调控效果，也未系统优化恢复生理性睡眠相关振荡频段的刺激参数。
二、研究设计与技术方法
研究人员构建了结合Hodgkin–Huxley和Izhikevich神经元模型的混合神经网络模型，模拟健康和PD条件下的环路动力学。模型包含皮层、丘脑、STN、GPe、GPi、D1型和D2型中型多棘神经元及PPN，每个核团含10个单房室神经元。PD病理状态通过降低纹状体MSN的M型钾电流最大电导、降低皮层-纹状体突触电导、增强GPe核内抑制性突触电导来模拟。DBS以振幅80 μA/cm2、脉宽0.3 ms的矩形脉冲串形式施加于靶核团，刺激频率从0到130 Hz以5 Hz间隔系统扫描。分析指标包括同步化指数、平均放电频率、相干性、功率谱密度（多锥度谱估计法，时间带宽积NW=3，锥度数K=5）和相对偏差。每种条件以独立随机连接和随机初始条件模拟5次。仿真在MATLAB R2022b中实现，采用固定步长0.02 ms的前向欧拉法，每条件模拟2000 ms，前200 ms作为瞬态丢弃。
三、研究结果
3.1 健康和PD状态下BGTC–PPN环路的睡眠相关网络动力学
放电模式方面，与健康状态相比，PD条件下STN放电频率显著升高并伴随异常同步化；GPe放电频率大幅降低，反映其增强的自突触连接抑制放电活动；GPe活动降低削弱对GPi的抑制性作用，导致GPi放电频率显著增加并出现爆发式放电。基底节异常活动也改变PPN活动，PD相关基底节病理改变可超出经典运动环路，影响PPN神经元活动，可能促成睡眠相关网络动力学异常。
同步化特征方面，与健康状态相比，PD条件下GPe和PPN内神经元同步化显著增强，而STN同步化降低。GPe和PPN同步化升高可能源于PD病理下抑制性输出上调及病理性振荡活动的出现。GPi对丘脑和PPN均施加强抑制性输出，GPi内异常同步化可能进一步调节Th-rCTX通路和PPN相关调节通路，增强整个网络的节律性耦合强度。
频谱特征方面，与健康状态相比，PD条件下STN和GPi表现出更显著的节律性活动，PPN频谱特征改变主要表现为低频段功率降低和β频段功率升高。rCTX整体振荡功率显著增加，尤其β频段；丘脑低频δ频段功率降低而高频功率显著升高。多个核团在PD条件下β频段功率升高，δ频段功率不同程度降低。
3.2 PPN环路对BGTC–PPN网络睡眠相关动力学的影响
相干性分析显示PPN与GPe、GPi和STN之间存在频率依赖性耦合变化。与健康条件相比，PD条件下STN–GPe和PPN–GPe通路出现升高的β频段相干性，四条通路在δ频段均出现不同程度相干性升高。睡眠纺锤波频段（10–16 Hz）与β频段（13–30 Hz）在13–16 Hz范围重叠，该重叠频率范围内升高的耦合同时包含睡眠纺锤相关节律和β振荡的贡献。PPN与GPe之间无直接单突触投射，其耦合通过GPe–STN–PPN和GPe–GPi–PPN间接中继通路介导。PPN–STN和PPN–GPi通路存在强振荡耦合，双向STN–PPN连接可促进病理性振荡活动在网络内传播。健康条件下PPN与基底节间相互作用维持在中等水平，支持正常睡眠相关活动的稳定网络动力学；PD条件下基底节病理性输出增强伴随PPN环路内过度耦合。
3.3 DBS对PD BGTC–PPN网络睡眠相关动力学的调控
STN-DBS在约70 Hz附近对STN、GPi和PPN中异常β振荡的衰减最为显著，但该频率依赖性是非单调的。δ频段功率未实质性恢复至健康水平，仅在10–30 Hz低刺激频率下PPN中δ功率相对PD基线有适度升高。δ频段相对偏差在低于20 Hz频率出现显著峰值，主要源于STN和PPN响应；在更高频率下变化并在约70 Hz达到最小值。β频段STN偏差曲线在约20 Hz和80–90 Hz出现两个不同峰值，最小值落在60–80 Hz范围，而GPe在所有测试频率保持持续低偏差。δ频段和β频段相对偏差的最小值在约70 Hz STN-DBS下重合，此时两个频段同时达到最低偏差，网络振荡状态最接近健康基线。
GPi-DBS在β频段对直接受刺激核团产生更强抑制，GPi和PPN的β活动在中间频率急剧下降，并在约50–60 Hz以上刺激频率保持低水平。δ频段最大功率放大发生在约55 Hz附近，δ功率相对PD基线几乎翻倍，但该升高在更高频率逐渐下降。δ频段相对偏差在10–20 Hz低频出现显著峰值，由GPi和PPN信号主导。β频段偏差由STN动力学主导，在整个频率扫描范围内维持高偏差值。约55 Hz的δ频段最大增强是相对于PD基线而非健康参考值量化，即使在此峰值增强频率，STN的β偏差仍然较高，δ和β频段不存在共同的偏差最小值。
PPN-DBS的δ频段相对偏差在测试频率范围内出现多个离散峰值，主要反映GPi和PPN响应。β频段偏差由STN活动主导，在各频率维持高水平波动，GPe保持持续低偏差。PPN-DBS可在低刺激频率增强δ频段振荡或在高频抑制β频段同步化，但这两种有益调控效应不在同一频率窗口内同时发生。
跨靶点比较显示，δ频段方面，GPi-DBS在约55 Hz产生相对PD基线更大的功率增加，而STN-DBS在约70 Hz产生更小的与健康δ参考值的偏离。β频段方面，与健康动力学的最小偏差在约70 Hz STN-DBS下实现。三种靶点中仅约70 Hz的STN-DBS使δ频段和β频段相对偏差同时达到最小值。
四、讨论与结论
研究表明PD相关病理改变可超出运动环路，通过与PPN的交互影响睡眠网络动力学。PPN可能作为基底节与睡眠相关环路交互中的主动调节组件，而非仅被动接收基底节病理性活动。DBS的治疗效应同时依赖解剖靶点和刺激频率，睡眠相关功能障碍的最优策略可能与运动症状控制显著不同。约70 Hz的STN-DBS有效降低基底节网络内β频段活动，但未实质增强δ频段活动，其调控效应主要为衰减病理性β同步化而非恢复δ活动至健康水平。GPi-DBS在约55 Hz使δ功率相对PD基线几乎翻倍，但STN的β偏差在扫描频率范围内持续偏高。PPN-DBS在低频率增强δ活动或在高频率抑制β活动，但两种有益效应不在同一频率窗口共存。模型存在若干局限：每核团仅含10个相同神经元，绝对同步化指数对群体大小敏感；模型未显式表征多巴胺、乙酰胆碱、5-羟色胺和去甲肾上腺素递质系统的完整动力学；仅评估矩形波DBS刺激，未考虑其他波形和闭环自适应刺激策略；δ频段变化反映尖峰序列δ功率变化，不解释为皮层慢波或睡眠结构的恢复。
结论：BGTC–PPN神经网络模型证明PD相关病理改变从基底节环路扩展到BGTC–PPN环路内网络动力学，特征为β频段同步化增强和低频活动改变。相干性结果证明PD条件下PPN与基底节核团间存在频率依赖性耦合，病理性β频段振荡经基底节-PPN通路传播。PPN动态整合入病理性BGTC–PPN网络而非仅作为被动下游靶点。STN-DBS、GPi-DBS和PPN-DBS的系统比较揭示了不同的靶点依赖性和频率依赖性效应。在评估的刺激策略中，约70 Hz的STN-DBS使δ频段和β频段相对偏差同时达到最小值；GPi-DBS在约55 Hz产生相对PD基线更大的δ频段功率增加但未实现两频段共同偏差最小值；PPN-DBS以频率解耦方式调节两个频段。这些比较表明同时降低病理性β同步化和δ频段偏差的单一刺激频率在本模型中为STN所特有。研究为探索PD睡眠功能障碍的精准DBS干预策略提供了新的理论见解和计算参考。
