《Heliyon》：Potential of different prognostic factors according to PD-L1 expression after concurrent chemoradiotherapy with durvalumab in locally advanced NSCLC
编辑推荐：
## 问题3：摘要翻译
背景：同步放化疗（CCRT）后序贯度伐利尤单抗（durvalumab）是局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的标准治疗。然而，对于此类治疗后预测结局的既定生物标志物仍知之甚少。方法：研究人员回顾性分析了2018年5月至2022年3
## 问题3：摘要翻译
背景：同步放化疗（CCRT）后序贯度伐利尤单抗（durvalumab）是局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的标准治疗。然而，对于此类治疗后预测结局的既定生物标志物仍知之甚少。方法：研究人员回顾性分析了2018年5月至2022年3月间87例不可切除LA-NSCLC患者，以识别不同变量的预后生物标志物。炎症与营养指标亦与不同变量进行相关性分析，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、系统性免疫炎症指数（SII）、预后营养指数（PNI）、晚期肺癌炎症指数（ALI）及格拉斯哥预后评分（GPS）。此外，采用免疫组织化学方法评估L型氨基酸转运体1（LAT1）、丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运体2（ASCT2）、Ki-67及血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）。结果：NLR、PLR、SII、PNI及ALI的高值者分别占51.7%（n=45）、12.6%（n=11）、58.6%（n=51）、19.5%（n=17）及87.3%（n=76）。免疫组织化学染色显示，ASCT2、LAT1、Ki-67及VEGFR2高表达者分别占68.9%（n=60）、47.1%（n=41）、57.4%（n=50）及57.4%（n=50）。单因素分析中，组织学类型、SII及GPS为无进展生存期的显著预后因素[风险比（HR）及95%置信区间（CI）分别为0.49（0.27-0.85）、0.55（0.31-0.96）及0.48（0.27-0.89）]，而组织学类型、NLR、SII及GPS为总生存期的显著预测因素[HR（95%CI）分别为0.40（0.19-0.78）、0.51（0.25-0.96）、0.44（0.21-0.88）及0.32（0.17-0.62）]。根据程序性死亡配体-1（PD-L1）表达进行的亚组分析显示，VEGFR2（HR=0.23）为PD-L1≥50%患者（n=26）的独立预后预测因素，GPS（HR=0.19）为PD-L1 1–49%患者（n=20）的预测因素，组织学类型（HR=0.28）、NLR（HR=0.14）或SII（HR=0.32）为PD-L1<1%患者（n=32）在CCRT联合度伐尤单抗治疗后的预测因素。结论：GPS、NLR、SII及VEGFR2与CCRT联合度伐尤单抗治疗后具有前景的预后标志物密切相关。根据亚组分析，GPS、VEGFR2及NLR或SII分别被鉴定为PD-L1 1–49%、PD-L1≥50%及PD-L1<1%患者的可能预测因素。
## 问题4：论文解读
**研究背景**：局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）经同步放化疗（CCRT）后序贯度伐利尤单抗（durvalumab）维持治疗已基于PACIFIC试验成为标准方案，5年总生存（OS）率约40%，显著优于单纯CCRT。肿瘤标本中程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平虽被视为免疫检查点抑制剂（ICI）的预测标志物，但目前尚无用于预测CCRT联合度伐利尤单抗治疗后结局的既定生物标志物。既往研究提示PD-L1表达对预后的意义存在争议，且检测方法、抗体选择、回顾性资料收集及PD-L1表达截断值定义等问题可能引入偏倚；欧洲药品管理局仅批准PD-L1≥1%的III期患者使用度伐利尤单抗，而美国食品药品监督管理局无此限制，凸显PD-L1分层的实际重要性。此外，外周血炎症与营养指标（NLR、GPS等）以及氨基酸转运体（LAT1、ASCT2）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）等与肺癌生存和进展密切相关，且肿瘤乏氧可能调控PD-L1表达，但上述标志物在CCRT联合度伐利尤单抗治疗LA-NSCLC中的预后意义尚不明确，其预后价值是否随PD-L1表达水平不同而存在差异亦未阐明。基于此，研究人员开展了本项回顾性研究，对炎症、营养、氨基酸代谢、肿瘤细胞增殖及血管生成标志物进行综合分析，并按PD-L1表达<1%、1–49%、≥50%三个亚组分别分析，以识别预测CCRT联合度伐利尤单抗治疗结局的不同生物标志物。
**关键技术方法**：研究人员回顾性纳入2018年5月至2022年3月单中心接受CCRT后度伐利尤单抗治疗的不可切除LA-NSCLC患者，纳入标准为初始CCRT后随访至少2年且具有足够肿瘤标本用于免疫组织化学检测，最终87例（男性66例、女性21例，中位年龄70岁）纳入分析。基线1周内计算NLR、PLR、SII、PNI、ALI及GPS等炎症营养指标；采用免疫组织化学评估LAT1、Ki-67、ASCT2及VEGFR2表达，其中ASCT2与Ki-67采用多重免疫荧光及自动化定量病理成像系统分析；PD-L1（22C3）按肿瘤比例评分分组。统计采用受试者工作特征（ROC）曲线确定最佳截断值，Kaplan–Meier法及log-rank检验比较生存，COX比例风险模型进行单因素及多因素分析。
**研究结果**：
3.1 患者人口学特征：通过基线资料统计得出，NLR、PLR、SII、PNI、ALI中位值分别为3.0、0.2、758.0、46.0、27.0；GPS 0、1、2分者分别为66例（75.8%）、14例（16.1%）、7例（8.1%）；ROC曲线确定NLR、PLR、SII、PNI、ALI最佳截断值分别为3.2、0.4、719.0、25.5、67.5，高值者分别占51.7%、12.6%、58.6%、19.5%、87.3%；组织学为腺癌（AC）40例、鳞状细胞癌（SCC）36例、其他AC类型11例；PD-L1<1%、1–49%、≥50%者分别为32、20、26例。
3.2 免疫组织化学评估：通过免疫组织化学及免疫荧光检测得出，ASCT2与LAT1主要定位于细胞膜，VEGFR2染色见于细胞质与细胞核；LAT1与VEGFR2高表达者分别占47.1%与57.4%；ASCT2与Ki-67中位值分别为36.0与15.0，ROC曲线确定最佳截断值分别为5.3与12.7，高值者分别占68.9%与57.4%。
3.3 生存分析：通过生存分析得出，全部患者中位无进展生存期（PFS）与OS分别为771天与1251天，中位随访930天；单因素分析显示组织学类型、SII、GPS为PFS的显著预后因素，组织学类型、NLR、SII、GPS为OS的显著预测因素，但多因素COX回归未发现独立预后因素。按PD-L1表达分层后，单因素分析显示PD-L1≥50%组中体能状态（PS）与VEGFR2为PFS的显著预测因素，PD-L1 1–49%组中GPS为PFS与OS的显著预测因素，PD-L1<1%组中组织学类型、NLR、SII为OS的显著预测因素；多因素分析确认VEGFR2（HR=0.23，95%CI 0.03-0.91，p=0.035）为PD-L1≥50%组PFS的独立预测因素，GPS（OS：HR=0.18，95%CI 0.03-0.90，p=0.037；PFS：HR=0.19，95%CI 0.02-1.00，p=0.049）为PD-L1 1–49%组的预测因素，组织学类型（HR=0.28，95%CI 0.06-0.91，p=0.034）与NLR（HR=0.14，95%CI 0.02-0.61，p=0.006）为PD-L1<1%组OS的预测因素。
3.4 基于不同生物标志物对度伐利尤单抗治疗期间不良事件（AEs）的预测：通过不良事件分析得出，87例中76例出现AEs，免疫相关AEs 1、2、3级分别为31、40、5例，65例发生肺炎；低GPS患者任何AEs发生率显著高于高GPS患者，高VEGFR2表达与2或3级AEs显著相关；但各标志物在有/无肺炎患者间无统计学差异，有/无AEs患者的PFS（p=0.159）与OS（p=0.613）亦无显著差异。
**讨论与结论总结**：讨论部分指出，GPS、NLR、SII及VEGFR2与CCRT联合度伐利尤单抗治疗后不良结局密切相关，且不受PD-L1表达水平影响；GPS作为免疫营养标志物在PD-L1 1–49%组为独立预测因素，VEGFR2高表达与PD-L1≥50%组不良预后相关，NLR等炎症标志物可预测PD-L1阴性患者的不良结局。不同PD-L1亚组间预后标志物差异的原因尚不明确，需扩大样本量验证。GPS对应非恶病质、前恶病质与恶病质状态，恶病质为免疫治疗的不良预测因素；VEGF为免疫治疗耐药标志物，可形成免疫抑制性肿瘤微环境，既往研究亦提示高VEGFR2为晚期NSCLC帕博利珠单抗单药治疗后不良结局的独立预后标志物。研究人员既往研究发现ASCT2、LAT2及Ki-67等代谢与增殖标志物与CCRT后度伐利尤单抗治疗的不良结局关系不密切。研究局限性包括样本量小、单中心回顾性设计、随访期不足、探索性生存分析易过拟合、单次基线标本难以反映PD-L1的瘤内或时间异质性等，尚需前瞻性大样本研究验证。研究结论：本回顾性研究证明GPS、NLR、SII及VEGFR2与CCRT联合度伐利尤单抗治疗后具有前景的预后标志物密切相关；亚组分析中，GPS为PD-L1表达1%至49%患者的显著预测因素，VEGFR2高表达有助于作为PD-L1≥50%患者的显著预测因素，而NLR或SII与PD-L1<1%患者的显著预测因素相关。需通过前瞻性试验以更大样本量进一步验证本研究结果。
