《Applied Sciences》：Gut–Brain Axis and Nutrition in Sepsis-Associated Encephalopathy: A Narrative Review
背景：脓毒症相关脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是脓毒症最常见的神经系统并发症之一，可独立导致死亡、机械通气时间与重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间延长以及长期认知功能障碍。肠-脑轴（gut–brain axis）被认为是关键介导因素，其作用机制涉及菌群失调（dysbiosis）、肠屏障衰竭、细菌易位（bacterial translocation）与神经炎症。本综述综合了有关SAE中该轴的证据，并评估营养策略与微生物组导向策略能否被视为其调节剂，还是应被构建为一个可检验的假设。
方法：研究人员遵循SANRA（Scale for the Assessment of Narrative Review Articles，叙述性综述评价量表）标准开展并报告本项叙述性综述。检索PubMed/MEDLINE、Scopus与Web of Science，时间范围自数据库建库起至2026年9月，纳入脓毒症中肠道菌群、肠道通透性、神经炎症、血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）功能障碍以及营养或微生物组导向策略的临床前与临床研究。
结果：研究描述了四条通讯通路：神经（迷走）通路、免疫/体液通路、代谢（短链脂肪酸、色氨酸来源吲哚、宿主犬尿氨酸）通路与神经内分泌通路。营养或微生物组干预作用于这些通路的证据几乎全部为临床前证据，且来源于转化效度有限的啮齿类动物模型。喂养途径与剂量、免疫营养素以及益生菌的随机对照试验围绕死亡、感染与呼吸结局设计——这些结局属于肠-免疫轴与肠-肺轴的终点——除急性肺损伤中的一项阴性认知随访外，尚无试验报告SAE、谵妄或认知结局。这属于证据的缺乏，而非证据的异质性。相反，微生物组成与代谢物正作为SAE与ICU谵妄的候选预测因子而兴起。
结论：SAE中的肠-脑轴仍是一个未经证实的假设。营养应被视为生物学上合理但未经检验的调节剂，而非已确立的疗法。在任何针对脓毒症脑保护的肠导向干预被推荐之前，都需要采用标准化神经系统终点的前瞻性研究以及基于菌群的风险分层。
**1. 引言**
脓毒症是感染引发的危及生命的器官功能障碍，脑常最早受累；SAE为无中枢神经系统感染、结构性病变或其他可识别原因的弥漫性脑功能障碍，与短期死亡及幸存者长期认知障碍、功能残疾相关。目前无特异性治疗。本综述总结SAE肠-脑轴知识、评估营养与微生物组靶向策略、审视菌群预测价值，重点关注腹部脓毒症患者。
**2. 方法**
按SANRA标准检索PubMed/MEDLINE、Scopus与Web of Science（建库至2026年9月），纳入临床、机制与预测研究及营养/微生物组干预试验；目的性筛选，未注册方案、未重复筛选、未行偏倚风险评价与定量合成。使用生成式人工智能工具支持检索与起草，作者审阅并对内容负全部责任。
**3.1. 定义、诊断与结局**
SAE为排除性诊断，实践中以格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale，GCS）低于15分或ICU意识错乱评估法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit，CAM-ICU）检出谵妄；脑电图、影像与生物标志物均非特异性。影响高达70%脓毒症患者，与机械通气、ICU及住院时间延长独立相关。
**3.2. 核心病理生理机制**
系统性炎症经缺乏完整BBB的室周器官、脑内皮激活与迷走神经传入传入脑；内皮激活与紧密连接破坏增加BBB通透性；小胶质细胞与星形胶质细胞激活放大神经炎症，中枢神经系统髓系炎症可在感染消退后长期持续。另有线粒体功能障碍、神经递质改变与微循环障碍，且机制非肠道来源特有。
**4.1. 肠屏障衰竭与易位**
肠屏障由黏液层、上皮单层、肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）与共生菌群构成。内脏血管收缩致黏膜低灌注与缺血-再灌注损伤，活菌、病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs，如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS））与损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）易位至肠系膜淋巴与门静脉循环。"肠道作为马达"假说源于门静脉易位假说，但人体直接验证未获证实；腹部脓毒症肠同时为感染源、手术损伤部位与营养靶点。
**4.2. 脓毒症诱导的菌群失调**
数日内多样性丧失、共生厌氧菌丢失、肠杆菌科与肠球菌扩张；作者明确厚壁菌门/拟杆菌门比值仅为有争议的简写，优先采用短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）等功能性读出；肠球菌主导（≥30%的16S
S reads）与耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）定植独立预测死亡或感染。
**5.1. 神经通路：迷走神经与胆碱能抗炎通路**
迷走神经传入检测肠腔信号，传出构成"炎症反射"（乙酰胆碱作用于α7烟碱型受体）；LPS处理小鼠中粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）从健康供体改善空间记忆与脑电图，效应被迷走切断消除，但依赖单一内毒素模型研究，且切断非选择性。
**5.2. 免疫与体液通路**
PAMPs/DAMPs激活脑内皮与血管周围巨噬细胞Toll样受体，增加细胞因子、一氧化氮释放与BBB通透性；肠上皮细胞外泌体携带炎症信号介导白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）依赖性神经元损伤；无菌小鼠BBB通透性增加可被正常菌群逆转。
**5.3. 代谢通路：微生物代谢物**
SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）为结肠细胞能量来源并为小胶质细胞成熟所需，盲肠结扎和穿孔（caecal ligation and puncture，CLP）模型中丁酸经GPR109A/Nrf2/HO-1通路减轻脑氧化应激；混合SCFA恢复Morris水迷宫表现但效应被GPR43拮抗剂GLPG0974消除，保护性种类未定；色氨酸来源吲哚衍生物作为芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）配体，吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）与吲哚-3-乙酸经AhR依赖机制保护。
**5.4. 神经内分泌通路**
下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA）轴受菌群调节，脓毒症释放的糖皮质激素与儿茶酚胺反过来影响肠通透、动力与菌群组成，形成脑功能障碍与肠衰竭互为恶化的恶性循环。
**5.5. 菌群与SAE易感性的实验证据**
跨动物粪便转移最具说服力：接受SAE易感动物粪便的CLP小鼠皮层炎症更重，丁酸产生为保护决定因素；鼠李糖乳杆菌GG（Lacticaseibacillus rhamnosus GG，LGG）改善生存、新物体识别与海马CA1/CA3神经元并维持脑源性神经营养因子（brain-derived neurootropic factor，BDNF）与TrkB磷酸化。
**5.6. 啮齿类动物模型的转化效度**
LPS为单相炎症的确定性刺激，CLP形成持续多微生物病灶更接近临床脓毒症；两模型均不含抗生素、液体复苏、镇静等ICU干预。可模拟限于觉醒水平、活动、空间学习记忆与脑电图减慢；谵妄的核心特征（注意障碍、思维紊乱、意识波动）与高级认知无法模拟；行为测试受肌无力混杂且多在恢复期进行；CLP死亡高且非随机。动物模型应作为机制解析工具而非人类谵妄的尺度模型。
**5.7. 人体研究证据**
危重病患者共生菌丧失、SCFAs下降；脓毒症患者IPA降低；三项小研究（20例SAE对20例对照、10例SAE对20例脓毒症、133例急性老年住院者中38例谵妄）发现脑病患者群落不同；三大问题为适应混杂、反向因果与样本量小且横断面设计；尚无前瞻性研究将菌群组成或代谢物与SAE以标准化神经评估及神经轴突损伤标志物相关联。
**6.1. 现有临床试验实际针对的轴**
肠内营养维持GALT、分泌型IgA与黏膜血流；营养试验测量的结局（院内感染、呼吸机相关肺炎、菌血症）是肠-免疫轴读出，肠-肺轴为另一途径；肠-脑轴共享上游事件但效应器与结局不同，故感染或呼吸并发症减少不能作为营养干预调节肠-脑轴的证据，动物研究的神经改善可能继发于全身炎症减轻。
**6.2. 喂养途径**
国际指南推荐肠道功能时肠内营养（enteral nutrition，EN）优于肠外营养（parenteral nutrition，PN）；"早期"定义为入ICU 48小时内。NUTRIREA-2（2410例）早期等热量EN与PN的28天死亡率无差异，且EN组胃肠道并发症显著增多，未收集神经结局；ESICM建议未控制休克、显性肠缺血等时延迟EN，否则启动滋养型EN逐步加量。
**6.3. 时机与剂量**
EPaNIC（4640例）延迟PN缩短ICU住院时间；NUTRIREA-3（3044例）低热量低蛋白喂养缩短出院准备时间；均未评估谵妄或认知。EDEN试验及其一年随访与174例辅助研究均显示初始滋养型与全量喂养在认知结局上无差异——这是危重病营养试验唯一报告正式认知终点者且明确阴性，证明认知终点可行但反对假定喂养策略具有可测量的神经获益。
**6.4. 血糖与代谢控制**
高血糖（>180 mg/dL [>10 mmol/L]）等代谢紊乱是SAE少数可改变因素；NICE-SUGAR（6104例）强化血糖控制（81–108 mg/dL [4.5–6.0 mmol/L]）较常规目标（≤180 mg/dL [≤10 mmol/L]）增加90天死亡率且严重低血糖远更频繁；维持适度血糖目标、避免血糖波动与低血糖、纠正钠与液体失衡是合理的脑保护措施。
**6.5. 微量营养素与免疫营养素**
维生素B1缺乏在脓毒性休克中常见并可损害脑氧化代谢；88例随机双盲试点试验的主要结局（24小时乳酸变化）无总体差异，但维生素B1缺乏亚组乳酸与死亡率较低；REDOXS（1223例）谷氨酰胺呈伤害趋势且住院与6个月死亡率显著增加，SISPCT（1089例）大剂量亚硒酸钠无效；指南不支持常规药理剂量免疫营养素。
**6.6. 可发酵纤维与益生元**
膳食纤维是SCFA生成的主要底物，含纤维EN与益生元是恢复该代谢通路的合理策略，亦被建议用于管理管饲腹泻；但无随机试验测量其对粪便SCFA、菌群组成或神经结局的影响，低灌注或动力障碍者慎用。
**6.7. 总结：假设而非确立疗法**
上述试验确立了营养对生存、感染与胃肠耐受的作用，未确立对脑的任何作用；保护肠屏障与产SCFA/产吲哚菌群以减少SAE的命题与机制一致、获动物支持但在人体中未检验，应视为产生未来试验的假设。
**7.1. 益生菌与合生元**
合生元在严重全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患者中保护菌群并减少感染并发症；meta分析提示总体感染与呼吸机相关肺炎减少但无死亡率获益（校正风险比（risk ratio，RR）1.02，95% CI 0.85–1.22）；PROSPECT试验的LGG未减少呼吸机相关肺炎；无试验评估谵妄或认知；免疫受损者、中心静脉导管或肠屏障受损者的益生菌相关菌血症/真菌血症需警惕。
**7.2. 粪菌移植**
FMT提供最强的肠道生态系统恢复与实验支持（经迷走与代谢机制减轻神经炎症与认知损害），临床经验限于病例报告；用于ICU谵妄的干预研究已注册，但供体选择、给药途径、抗生素暴露时机与肠屏障受损患者安全性仍是重大未决问题。
**7.3. 后生元与代谢物补充**
给予丁酸或吲哚衍生物等明确微生物代谢物可绕过功能性菌群需求并避免活菌感染风险；丁酸、IPA与吲哚-3-乙酸的实验保护效应未在人体脓毒症中检验，保护性SCFA种类未定。
**7.4. 迷走神经刺激**
鉴于迷走神经在肠-脑信号与炎症控制中的核心作用，迷走神经刺激被提议为SAE的神经调节治疗，实验模型报告保护效应；非侵入性经皮或超声耳廓刺激可能促进临床转化，但脓毒症人体数据缺乏。
**7.5. 抗生素管理、疗程与神经毒性**
抗生素是菌群失调的主要驱动因素，缩短疗程是当前最可行的肠道保护干预：STOP-IT（518例复杂性腹腔感染）固定4天与生理异常消退后两天等效；DURAPOP（249例术后腹膜炎）第8天停药显著增加抗生素自由日且45天死亡率相当；均未测量谵妄或认知。抗生素相关脑病有多表型（青霉素/头孢菌素类数日内癫痫或肌阵力、喹诺酮类数日内精神病、甲硝唑数周后小脑体征与MRI异常），碳青霉烯类与哌拉西林-他唑巴坦为常见病因，多数类别停药后约5天缓解，故及时降阶梯与最短有效疗程有助于保存肠-脑轴。
**7.6. 选择性消化道与口咽去污染**
SuDDICU集群交叉随机试验（5982例机械通气成人）显示SDD未显著降低90天院内死亡率（比值比（odds ratio，OR）0.91，95% CI 0.82–1.02，p=0.12）。但SDD（不同于SOD）未保留厌氧群落：丁酸产生菌F. prausnitzii、Eubacterium rectale与Roseburia spp.显著减少、肠球菌增一个数量级——其代谢物被提议为神经保护的菌群，此为"一轴获益不能外推另一轴"的警示。
**7.7. 来自肝性脑病的启示**
利福昔明六个月降低299例复发性肝性脑病缓解期患者58%的突破性发作并降低相关住院，证明肠导向治疗可经神经学终点产生脑病获益；但氨是单一、可测、特征明确的肠道毒素且干预在血流动力学稳定的门诊患者进行数月，而SAE无等效毒素、时间过程为小时至天级且发生于休克、肠梗阻患者；其确立的是试验设计可行性而非疗法可转移性，教训是设计干预前先识别单一可定量的肠道来源介质。
**8.1. 微生物与代谢物特征作为候选预测因子**
四方面证据支持肠道携带预后信息：入ICU菌群预测硬终点；SAE特异性研究（虽小）一致发现脑病患者群落不同；最大谵蔓数据集（133例）菌群差异显著；最具机制吸引力的是特定代谢物（SCFAs、IPA、宿主犬尿氨酸途径改变）——代谢物可量化、生物学可解释且可通过底物供给或补充直接干预。
**8.2. 机器学习模型与增加微生物特征**
MIMIC-IV（6994例）的九种算法预测SAE后30天死亡率（曲线下面积（area under the curve，AUC）0.80–0.83）；基于3156例老年脓毒症患者的SAE发生预测模型内部AUC 0.807但eICU外部验证仅0.671。关键观察：无一模型纳入微生物或代谢物特征；作者提议前瞻性研究以16S
S或鸟枪法测序及靶向代谢物量化采集菌群样本、以CAM-ICU与Richmond激动-镇静量表（Richmond Agitation–Sedation Scale，RASS）裁定SAE，检验微生物特征在既定临床模型上的增量区分度，按TRIPOD报告并外部验证。
**8.3. 将预测锚定脑损伤客观指标**
SAE缺乏客观终点；血浆神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）在脓毒性休克患者随时间升高、脑功能障碍者更高并提供死亡与功能认知结局预后信息，为最有前景的候选标志物，胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）为互补；检测标准化、截断值定义与肾衰、年龄混杂仍未解决。将微生物/代谢物特征与NfL结合可同时给予可测量的暴露与结局。
**9.1. 今日可合理实施什么**
整合的、完全基于现有指南一致措施的途径：早期感染源控制与血流动力学优化恢复内脏灌注；早期低剂量EN（无禁忌时入ICU 48小时内启动）按胃肠耐受逐步加量，PN保留于EN禁忌或数日后不足者；适度血糖目标（≤180 mg/dL [≤10 mmol/L]）避免低血糖与波动；纠正钠、液体与酸碱失衡；高危者筛查补充维生素B1；最短有效疗程并避免神经毒性抗生素；减少谵妄药物与非药物谵妄预防集束化（唯一证明对ICU谵妄有价值的干预）。作者明确：均非因肠-脑轴获益而推荐。
**9.2. 腹部脓毒症：渴求数据的假设**
此类患者肠为感染源且常因腹膜炎与手术受伤，肠水肿、肠梗阻、开放腹腔与腹腔高压延迟EN、抗生素暴露延长，可能经历更深刻的屏障衰竭与菌群失调，但无数据支持其肠道介导脑损伤风险更高；无可比较SAE发生率、严重度或微生物谱的研究。该命题为可检验假设：手术时点可精确确定、肠道可直接采样，使其成为上述第8节研究的理想场所；EN时机、开放腹部滋养喂养与胃肠功能监测（如肠脂肪酸结合蛋白、瓜氨酸、D-乳酸）为相关未来方向。
**10. 优势与局限**
优势为整合机制、临床与营养证据并明确区分实验/临床数据、内毒素/多微生物模型、肠-免疫/肠-肺/肠-脑轴。局限：叙述性设计无系统方案、单一作者筛选、无偏倚风险评价；机制证据多为啮齿类模型且迷走通路依赖单一内毒素研究；营养试验未评估神经结局，唯一认知试验为急性肺损伤且阴性；人体微生物数据少、小、横断面且受抗生素等混杂；"肠道作为马达"框架有争议；部分新发现未独立重复。
**11. 知识空白与未来方向**
需SAE共识操作定义与标准化诊断标准（锚定NfL可部分规避）；模型应纳入抗生素、液体复苏与年老/合并症动物并检测注意而非仅空间记忆；需纵向多组学整合菌群、代谢组、脑损伤标志物与长期认知结局，采样始于脑病发生前并调整抗生素等混杂；营养试验应纳入谵蔓与认知终点；微生物预测应直接检验；菌群靶向干预应在精选人群、严密监测与生物学分层下试验；将谵蔓与认知终点嵌入抗生素疗程试验是低成本高回报的检验方式。
**12. 结论**
SAE是脓毒症的常见而严重表现；实验证据支持肠屏障衰竭与菌群失调经四条通路促成脑功能障碍且恢复肠道生态或代谢物可减轻动物神经炎症，但不能排除全身及非脑器官功能障碍减轻的继发贡献。营养是最易获得的应对工具，但直接 linking 的临床证据缺乏而非不一致，应作为待检验假设而非治疗策略；近期更具可行性的转化机会在预测；未来试验（尤其腹部脓毒症等高危人群）应纳入脑相关终点，以确定保护肠道是否即保护大脑。
