《STAR Protocols》：SGLT1 inhibition in cystic fibrosis: From preclinical evidence to clinical potential
摘要专业翻译
囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）是一种危及生命的常染色体隐性遗传疾病，由CF跨膜传导调节因子（CF transmembrane conductance regulator, CFTR）基因的功能缺失性突变引起。尽管高效CFTR调节剂疗法（highly effective CFTR modulator therapies, HEMT）已显著改善了许多患者的预后，但仍存在大量未满足的临床需求，且CF相关代谢性疾病正日益被认为是重要的治疗前沿领域。新近证据，包括研究人员近期在CF兔模型中的工作，提示钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotransporters, SGLTs）是CF病理生理学的关键参与者。本综述概述了SGLT的生物学特性以及SGLT抑制剂在代谢性疾病中的治疗应用。文章总结了SGLT在CF中的临床前研究，这些研究表明：SGLT1在CF人气道上皮细胞及CF兔的疾病相关组织中呈不依赖于突变类型的上调表达；而使用双重SGLT1/2抑制剂（如索格列净，sotagliflozin）进行药理学SGLT阻断，可减轻内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激、减少组织病理损伤并提高CF兔的存活率。本综述呼吁扩大临床前研究，并开展未来临床试验，以评估SGLT1强效抑制剂作为CFTR调节剂的辅助治疗手段。作为一种不依赖于突变类型、多系统作用的治疗策略，SGLT1抑制有望应对CF的肺外表现及代谢性并发症。
论文主体内容专业总结
CF临床格局
CF病理与CFTR调节剂药物
CFTR基因编码一种在全身上皮表面广泛表达的氯离子通道。CFTR功能失调破坏氯离子和碳酸氢盐的调节，导致上皮黏液分泌物脱水和增厚。CF的经典表现为支气管扩张和进行性呼吸衰竭，而广泛的肺外表现，包括外分泌胰腺功能不全（pancreatic insufficiency, PI）、CF相关糖尿病（CF-related diabetes, CFRD）、CF相关肝胆汁疾病（CF-related hepatobiliary involvement, CFHBI）等，贯穿患者一生并显著增加发病率和死亡率。
目前已记录的CFTR突变超过2000种，致病变异通常根据导致蛋白功能缺失或降低的不同机制分为六类。I类突变因提前终止密码子而产生极少或全长蛋白缺失；II类突变（最常见为F508del）损害蛋白折叠和转运，导致蛋白在到达细胞表面之前被降解；III类突变虽能到达细胞膜但门控功能缺陷；IV类突变允许通道开放但离子传导降低；V类突变通过转录或剪接缺陷减少功能性CFTR的数量；VI类突变虽到达细胞表面但不稳定且快速降解。I–III类通常与严重疾病相关，而IV–VI类与较轻的表型相关。
CFTR调节剂疗法于2012年首次获得FDA批准，在过去十年中经历了多次迭代，以2019年elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor（ETI）和2024年vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor（VTD）的重大突破性批准为标志。这些药物包括改善II类突变中CFTR蛋白转运的矫正剂（correctors），以及增加CFTR通道开放构象的增效剂（potentiators），后者对III-IV类突变最为有益。调节剂可单独、双重或三联组合使用，并根据靶向的CFTR突变类别，分为高效或非高效两类。HEMT的商业可及性改善了CF患者的肺部健康，估计超过90%的CF患者携带可响应突变。
尽管取得了上述进展，仍存在重要局限性。部分CF人群仍无资格接受CFTR调节剂治疗，包括携带两个I类突变等位基因的患者。即使在符合条件的基因型中，个体临床反应也具有异质性，且药物不耐受限制了使用。重要的是，CFTR调节剂对CF某些肺外代谢相关表现的影响有限或不一致，尤其是在已因慢性组织炎症和进行性损伤而确立的疾病中。
HEMT时代后CF患者的代谢表现
通过恢复大多数患者的系统性CFTR功能，HEMT显著改变了CF治疗的代谢格局，对血糖调节、体重管理、血脂谱、外分泌组织恢复和肝脏健康产生了深远影响。
关于CFRD和糖耐量，PROMISE-ENDO研究显示，ETI治疗2年后空腹血糖和HbA1c适度降低，早期胰岛素分泌动力学有所改善。然而，已存在的结构性胰岛损伤可能阻止成人已确立CFRD的完全缓解。
关于肥胖，美国PROMISE研究表明ETI治疗在各年龄组中驱动BMI和总体重的快速持续增加。英国/爱尔兰RECOVER研究同样显示青少年和成人以及6–11岁儿童在ETI启动后体重和BMI显著增加。这些真实世界数据表明HEMT有效缓解了历史性的CF营养不良，同时观察到CF患者中超重和肥胖患病率的显著上升，这增加了CF患者向2型糖尿病样表型发展的倾向。
关于血脂异常，PROMISE代谢亚研究显示ETI治疗导致循环血脂显著升高，尤其是总胆固醇和HDL-胆固醇。真实世界队列研究也显示ETI启动后总胆固醇、LDL-C和HDL-C水平统计学显著升高。这些升高可能由肠道脂肪吸收增强、系统性炎症减轻和体重增加共同介导，有效逆转了CF历史上与疾病相关的慢性低胆固醇血症。这种正常化反映了胃肠道和代谢处理能力的改善，但也引入了传统心血管代谢风险因素，随着CF人群持续老龄化，需要进行常规血脂筛查。
关于外分泌胰腺功能，CFTR调节剂恢复外分泌胰腺功能的能力具有年龄依赖性。在成人和≥12岁青少年的PROMISE-GI研究以及6–11岁儿童的PROMISE Pediatric亚研究中，ETI未产生粪便弹性蛋白酶-1（fecal elastase-1, FE-1）或粪便粪脂计数的显著变化，反映了不可逆的胰腺组织损伤和持续性PI。相反，在2–5岁儿童中启动ETI的长期3期数据显示FE-1在96周内持续改善，部分患者达到胰腺功能充足阈值以上，凸显了保留外分泌胰腺能力的关键早期窗口。
关于CF肝病和脂肪变性，PROMISE研究3年数据显示肝纤维化、肝脏硬度和肝脂肪变性无显著改善。然而，PROMISE和RECOVER研究的357名参与者4至5年合并分析显示，晚期CF肝病显著减少且升高的GGT水平降低。法国全国性研究观察到ETI时代CFLD进展显著减少，粗严重肝脏事件率从每1000人年25.4降至1.2，匹配队列分析显示调整后发病率比为0.28，即肝脏并发症发生率降低72%。年轻儿科人群的证据仍不一致。此外，有报告记录了调节剂治疗患者肝生化指标恶化或急性肝损伤。ETI后体重增加引入了继发性代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）这一新兴临床问题，区别于经典局灶性胆汁性肝硬化。目前ETI和VTD均带有潜在肝毒性的黑框警告。
这些发现揭示了若干潜在主题：HEMT在儿科人群中启动时可能有助于减轻或延缓疾病进展，但其逆转成人已确立结构性损伤的能力似乎有限；HEMT可能影响CFRD和CFHBI，使其临床特征向更接近普通人群的代谢表型转变；肥胖、血脂异常、MASLD和年龄相关心血管疾病等既往在CF中罕见的疾病正成为公认的临床考量。
SGLT与SGLT抑制剂药物
SGLT1与SGLT2
SGLT家族包括利用钠梯度驱动葡萄糖主动摄取进入细胞的膜蛋白。其中，SGLT1（由SLC5A1基因编码）和SGLT2（由SLC5A2基因编码）因生物学意义和治疗相关性而成为研究最多的两个亚型。SGLT1和SGLT2表达于极化上皮细胞，通常集中在顶膜。两者结构非常相似，但在钠结合口袋和门控机制上存在显著差异：SGLT1需要两个钠离子，而SGLT2仅结合一个钠离子即可实现葡萄糖共转运。
在组织水平上，SGLT2几乎 exclusively 表达于肾近端小管S1/S2段，负责重吸收约90%的肾小球滤过葡萄糖。SGLT2敲除或药理学抑制导致显著糖尿，从而改善血糖控制。相比之下，SGLT1分布广泛，在肠上皮中高表达，也存在于呼吸道、胰腺组织、心脏甚至大脑。许多SGLT1表达部位与CF病理生理直接相关，而SGLT2在肾近端小管的主要表达部位并非CF肺外疾病的主要部位。
SGLT抑制剂药物
SGLT抑制剂药物的开发可追溯至十九世纪天然化合物根皮苷（phlorizin）的发现，这是一种非选择性SGLT抑制剂，可导致糖尿并启发了利用肾脏葡萄糖排泄治疗糖尿病的概念。由于根皮苷口服生物利用度差且具有显著胃肠道毒性，1990年代和2000年代的药物化学工作集中于设计对SGLT2具有高选择性的类似物，从而产生了现代格列净类药物。
截至2025年12月，FDA批准的格列净药物包括多种口服SGLT2抑制剂：卡格列净（canagliflozin，商品名Invokana）、达格列净（dapagliflozin，商品名Farxiga）、恩格列净（empagliflozin，商品名Jardiance）、埃格列净（ertugliflozin，商品名Steglatro）、贝格列净（bexagliflozin，商品名Brenzavvy），以及双重SGLT1/2抑制剂索格列净（sotagliflozin，商品名Inpefa）。卡格列净于2013年成为首个获FDA批准用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。恩格列净凭借强大的心血管和肾脏相关获益及随之而来的广泛标签扩展，已成为该类药物中的商业领导者。
在药物家族中，索格列净是最强效的SGLT1抑制剂，其对SGLT1的IC50在数十nM范围内，且SGLT2相对SGLT1的选择性比最低（约20倍）。相比之下，高度SGLT2选择性药物如恩格列净和埃格列净对SGLT2的IC50达到亚纳摩尔至低纳摩尔水平，相对SGLT1的选择性超过2000倍。
遗憾的是，SGLT1选择性抑制剂药物的开发迄今令人失望，尚无高度选择性、口服可用的SGLT1抑制剂进入临床使用。多个项目中增强SGLT1选择性的努力受到口服生物利用度有限、因高肠道SGLT1阻断导致的胃肠道不耐受，以及 potency 与安全性平衡困难等挑战的阻碍，导致管线停滞或早期终止。
多种SGLT抑制剂药物获批用于糖尿病以外疾病
SGLT抑制剂最初作为降糖药物开发，在里程碑式试验证明其强大的心脏保护获益后扩大了临床足迹。2015年EMPA-REG OUTCOME试验证明了心力衰竭事件和心血管死亡的显著减少，引发开发策略从糖尿病学向心肾医学的转变。
目前SGLT抑制剂在2型糖尿病血糖控制之外拥有多项FDA批准的适应症，尤其是心力衰竭和慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）。卡格列净获批用于降低2型糖尿病患者终末期肾病或肾病进展及重大心血管事件风险。恩格列净和达格列净均获批用于降低全谱系心力衰竭表型中的心血管死亡和心力衰竭住院，以及延缓CKD患者肾病进展和终末期疾病风险，且均不受2型糖尿病状态限制。索格列净作为首个双重SGLT1/2抑制剂，获批用于降低心力衰竭或伴有2型糖尿病、CKD及其他心血管危险因素成人的心血管死亡、心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊风险。
解释SGLT抑制剂超越糖尿病获益的潜在机制
对SGLT抑制如何在糖尿病以外疾病中赋予获益的理解仍在增长但尚不完整。血流动力学和肾脏机制是主要解释之一：SGLT抑制可能诱导渗透性利尿和利钠，降低血浆容量、前负荷和血压，并恢复管球反馈以降低肾小球内压和高滤过。代谢和心肌能量效应是另一潜在机制：SGLT抑制将燃料利用转向更大的脂肪酸和酮体氧化，为衰竭心脏和其他能量应激器官提供更节能的底物。第三种潜在机制聚焦于细胞水平效应：SGLT抑制通过抑制NLRP3炎症小体和NF-κB驱动通路减少细胞炎症和氧化应激，从而减少心脏和肾脏的组织炎症、纤维化和不良重塑。鉴于CFTR功能障碍和离子转运失调继发的NLRP3炎症小体是CF慢性肺部炎症的已知驱动因素，这可能适用于CF。SGLT抑制剂还可能通过抑制钠氢交换体1（NHE1）赋予保护作用，防止细胞内钠和钙超载。此外，SGLT抑制剂被发现可减轻内质网应激并抑制多种细胞类型中下游未折叠蛋白反应信号。
临床前研究支持SGLT1作为CF潜在治疗靶点
SGLT1在CF中表达并上调
SGLT1在多个CF受累组织的上皮细胞中广泛表达，包括肺、肠、胰腺和肝脏。SGLT2表达极少，而SGLT1在CF条件下较非CF状态上调，已在CF患者来源的气道上皮细胞和CF兔多器官系统组织中检测到。值得注意的是，SGLT1上调在不同类别的CFTR突变中均可观察到，表明SGLT1上调是CF病理生理学中保守的、不依赖于突变类型的特征。
SGLT1抑制促进CF肺类器官肿胀
使用CF患者诱导多能干细胞来源的肺类器官，研究人员观察到CF类器官中SGLT1较非CF类器官上调。SGLT2在这些类器官中表达极少。使用双重SGLT1/2抑制剂（如根皮苷和索格列净）进行药理学SGLT抑制可促进类器官肿胀，模拟恢复的CFTR功能，提示CFTR非依赖性分泌反应的激活。使用SLC5A1特异性siRNA的敲低实验能够重现药理学抑制所实现的肿胀表型，支持正是SGLT1抑制产生了这些积极效应。
索格列净在CF兔中提供系统性获益
在一项后续研究中，SGLT抑制的体内效应在CF兔模型中进行了评估。CF兔重现了人类CF病理生理学的许多特征，尤其是涉及肝脏、胰腺和肠道微生物组的胃肠道表现。研究发现SGLT1在CF兔的多个组织中上调，包括肺、肠、胰腺和肝脏。在缺乏CFTR调节剂药物的情况下，索格列净治疗为CF兔提供了系统性获益，包括食欲和体重增加改善、寿命显著延长、电解质、脂质和肝酶等异常血液化学参数的广泛纠正。索格列净还恢复了胆汁酸稳态并改善了这些兔的肝脏病理，包括脂肪变性、小叶和门静脉炎症、纤维化和胆汁性肝硬化减少，同时使肝糖原储存正常化。这些数据表明SGLT抑制可能有益于CF相关代谢疾病，包括CFHBI和CFRD。值得注意的是，在营养状况、糖尿病酮症酸中毒或呼吸道感染方面，治疗兔未观察到明确的不良安全信号。
索格列净减轻CF细胞和动物模型中的ER应激和炎症
机制上，CF兔组织和患者气道上皮细胞的研究表明SGLT1上调与通过IRE1α-XBP1介导的ER应激反应通路激活相偶联。XBP1s直接结合SLC5A1启动子区域，驱动SLC5A1转录，在CF条件下形成ER应激至SGLT1的前馈环路。索格列净中断该环路，并已被证明可减轻CF兔肝脏、肺、肠和胰腺以及CF气道上皮细胞模型中的ER应激和NF-κB相关炎症信号。
总之，这些发现表明SGLT1上调、ER应激和炎症是跨越不同CFTR基因型、细胞类型和组织谱系的保守特征。这一共享的病理轴为CF肺部和肺外表现提供了新的机制通路。尽管仍主要基于单一研究组的临床前工作，需要更广泛的独立验证，但现有数据表明SGLT1抑制可能产生不依赖于突变类型的获益。这对各种突变类型的CF患者具有潜力，包括对当前调节剂无响应的I类变异患者。至关重要的是，由于SGLT抑制剂通过不同于CFTR调节的机制发挥作用，联合这些药理学类别可能产生叠加治疗获益。
展望：SGLT抑制剂药物作为HEMT时代后CF的辅助治疗
在HEMT时代后，许多CF患者预计可存活至60多岁和70多岁，临床焦点从早期死亡率转向长期健康和老龄化。随着生存改善，年龄相关疾病，包括糖尿病、脂肪肝和更广泛的心血管代谢综合征，在CF人群中日益普遍。肥胖已成为HEMT治疗患者中日益严重的问题。此外，新见解表明CF传统代谢并发症如CFRD和CFHBI可能正转向更接近普通人群所观察到的临床表现。历史上CFRD被认为是既非1型也非2型的独特亚型，主要由CF介导的胰岛破坏和严重胰岛素缺乏驱动。然而，越来越多假说认为生命早期启动HEMT可能有助于减轻胰腺损伤并保留一定程度的胰岛功能。因此，CF患者血糖异常的相对驱动因素理论上可能从原发性胰岛素缺乏转向更大比例的胰岛素抵抗成分，与2型糖尿病特征相似。
一项随机、双盲、安慰剂对照试验于2024年启动，评估恩格列净作为胰岛素添加疗法用于超重或肥胖的CFRD患者。该研究将产生SGLT抑制在CF患者人群中安全性、耐受性和可行性的初步数据，特别关注电解质紊乱、代谢性酮症酸中毒和临床显著低血糖等风险。关键疗效终点包括口服葡萄糖耐量试验和持续葡萄糖监测评估的血糖控制变化。
尽管基于非CF人群和少量CFRD患者队列的发现，恩格列净预计在CF患者中产生有利的血糖控制，但它在临床可用格列净中对SGLT1的抑制活性相对较弱。新兴临床前发现支持SGLT1作为候选治疗靶点，为在CF中测试SGLT1强效抑制剂提供了机制依据。因此，使用SGLT1更强效抑制剂如索格列净可能比SGLT1抑制活性较弱的药物提供更有效的方法，尤其对于非糖尿病结局。SGLT1抑制作为辅助策略的理由不仅在于应对CFRD，还在于CFHBI，后者目前治疗选择有限且CFTR调节剂的获益不确定或不一致。
展望未来，将SGLT1抑制剂引入CF治疗领域的关键挑战将是确定最佳患者人群、剂量和与现有CF疗法如HEMT的联合策略，同时严格解决CF特有的安全性问题，如营养状况、感染风险和糖尿病酮症酸中毒易感性。从药物开发角度看，虽然明确需要具有稳健口服生物利用度的SGLT1强效药物，但目标可能不一定是绝对的SGLT1选择性。高度强效或排他性SGLT1抑制具有固有风险，最显著的是显著胃肠道不耐受和葡萄糖吸收不良。目前索格列净是市场上SGLT1最强效的抑制剂，但其对SGLT2的选择性仍约为SGLT1的20倍。鉴于完全SGLT1阻断相关的风险，实现更适度的选择性比，如提议的10:1或1:1平衡双重抑制谱，是需要进一步经验验证的理论概念。
如果临床研究验证有效，此类SGLT1强效或双重抑制剂理论上可作为CFTR调节剂旁的不依赖于突变类型的辅助治疗。此外，它们可能为目前无资格接受调节剂治疗的患者提供管理代谢并发症的支持策略。
结论
尽管CFTR调节剂药物显著改善了许多CF患者的生存和生活质量，但重要的未满足需求仍然存在，新的临床挑战正在出现，包括CF相关代谢疾病。SGLT1抑制代表了一种机制上独特、不依赖于突变类型的治疗策略，受到令人鼓舞的临床前证据支持。因此，进一步严格的临床前研究和未来SGLT1靶向干预的临床评估应成为CF社区的重要研究兴趣。
