《CNS Spectrums》：Sex differences in glucagon-like peptide-1 signalling and the implications for Alzheimer’s disease: A narrative review
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阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是最常见的痴呆形式，女性受AD影响的程度存在差异，若干性别特异性机制已被探讨，包括激素差异（如雌激素）。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）位于与AD发病机制相关的脑区，并显示出调节性别特异性通路的初步证据，
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是最常见的痴呆形式，女性受AD影响的程度存在差异，若干性别特异性机制已被探讨，包括激素差异（如雌激素）。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）位于与AD发病机制相关的脑区，并显示出调节性别特异性通路的初步证据，这些通路可能构成疾病风险与进展差异的基础。研究人员综合了有关GLP-1在与AD病理相关神经生物学系统中作用机制的现有文献。代谢信号（如GLP-1、胰岛素）与已知的、被假设参与女性AD进展的性别特异性通路发生交叉。上述效应可能归因于绝经后阶段雌激素信号传导的破坏，其损害海马胰岛素受体功能并加剧线粒体功能障碍。此外，这些机制为AD的共病（如2型糖尿病[T2DM]）提供了解释。GLP-1研究范式中展示的多维效应为进一步研究代谢信号在AD性别特异性改变中的作用提供了有力依据。来自临床前和早期临床研究的证据表明，GLP-1RAs可能对参与AD发病机制的神经生物学通路产生差异化影响，尤其是那些与激素和代谢系统相互作用的通路。
研究背景方面，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以认知障碍和记忆丧失为特征的进行性神经退行性疾病，其标志性病理特征为β-淀粉样蛋白肽（amyloid-beta peptide, Aβ）在脑内（如内侧颞叶、新皮质结构）蓄积形成的神经炎性斑块，以及过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）。女性在AD中受影响存在差异：使用AD相关健康服务的人群中三分之二为女性，且女性相对于男性的早死率持续更高；女性常被诊断为更严重的AD病理，表现为tau蛋白蓄积更多和更显著的NFTs。性别二态性在AD的发病机制、进展、发病年龄和治疗反应中具有核心作用。痴呆患病率存在性别差异，65岁以上女性约8.1%、男性约5.4%受累，其中近70%为AD。此外，雌性小鼠的可溶性与不可溶性Aβ水平高于雄性，提示病理负荷存在性别特异性差异。尽管生物学机制在这些差异中起核心作用，但也有其他解释被提出，如幸存者偏倚（男性可能在达到AD典型发病年龄前具有更高的心血管死亡风险）以及女性受教育程度的历史性差异（教育是公认的AD保护因素）。现有文献已将雌激素作为女性AD性别差异的关键生物学因素加以考察，但较少研究探索其他分子和细胞机制。胰岛素是一种在记忆与认知以及神经元发育和可塑性中发挥作用的肽类激素；2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是公认的AD危险因素，两种疾病中均可观察到肠促胰岛素（incretin）缺陷。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于T2DM和肥胖的肠促胰岛素类似物，但也能穿过血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）并对中枢神经系统（central nervous system, CNS）GLP-1受体发挥作用，参与神经保护和神经可塑性增强效应；此外，GLP-1受体存在于与AD发病机制相关的脑区（如海马），提示其可能调节炎症和氧化应激。据此，一个可检验的假设是，脑内GLP-1受体信号的性别差异促成了女性AD发生和/或进展的增加。然而，绝大多数文献聚焦于男性AD结局。因此，研究人员综合了可能参与性别相关AD结局的GLP-1信号性别差异的现有文献，并对雌激素介导的通路提供了更新。
在技术方法方面，研究人员在PubMed、Ovid MEDLINE、PsycINFO和Google Scholar中进行了从数据库建立至2026年5月24日的全面文献检索，并通过手工检索所获文献的参考文献列表补充识别相关文章。采用的布尔检索策略为：（["glucagon-like peptide-1"] OR ["GLP-1"]）AND（"Alzheimer's disease"）AND（[sex] OR [gender]），检索限于英文发表的文章。纳入标准为考察GLP-1信号或GLP-1受体激动剂与AD关系并报告性别分层结局或研究与性别差异相关的生物学机制的研究；通过手工参考文献检索识别、考察更广泛痴呆结局且符合综述目标的相关研究亦被考虑。未报告性别特异性分析或未研究与性别差异相关生物学机制的研究被排除。最终检索共识别4项研究。
研究结果方面，Abdulhameed等研究了靶向GLP-1R或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR）中任一或两者的肠促胰岛素受体激动剂（incretin receptor agonists, IRAs）在表现AD特征的APP/PS1小鼠模型中的作用；研究人员经静脉给予exenatide、dulaglutide、semaglutide、DA4-JC或DA5-CH，发现在60分钟时点IRA摄取存在显著性别差异；DA4-JC在雌性中于所研究的全部脑区摄取均高于雄性，但纹状体和下丘脑除外，其摄取相当。Abdulhameed等未能明确性别差异的驱动因素，但据一种可视化GLP-1R mRNA的新型转录组学工具推测，雌性脑内GLP-1R表达较雄性增加。Duarte等对发生年龄相关进行性神经病理表型的雌性AD遗传小鼠模型皮下注射liraglutide；在具有早期AD样病理的雌性小鼠中，与野生型（wild type, WT）雌性小鼠相比，脑内雌二醇（p = 0.03）和GLP-1（p = 0.106）水平升高，提示给予liraglutide治疗可部分正常化雌二醇和GLP-1水平；liraglutide降低了皮质β-淀粉样蛋白水平，减轻了星形胶质细胞和小胶质细胞介导的炎症，并促进了神经发生和增殖；研究人员认为该研究支持使用GLP-1类似物以减轻成熟雌性早期AD样病理特征。Cas等对AD受试者皮下给予exenatide，主要终点为ADAS-Cog11认知测试的变化；观察到治疗与性别的交互作用（p = 0.04），原因是随机分配至exenatide的女性ADAS-Cog11评分恶化（p = 0.018），提示某些GLP-1RAs可能产生性别相关效应；研究人员指出这些结果应在AD呈现若干性别相关特征的背景下解读，其数据与雌激素对脑结构和功能（包括学习和记忆）的可能影响一致；体重参数可能提示许多药效学和药代动力学因素促成了抗肥胖药物疗效的性别相关差异。Sun等开展了一项回顾性队列研究，考察GLP-1RA或二甲双胍单药治疗与随后痴呆发病率的关系；亚组分析显示在各年龄和性别中获益一致，但置信区间重叠且未报告正式的交互检验；两性均获益，但女性的aHR（0.83；95% CI 0.79–0.89）略低于男性（0.90；95% CI 0.84–0.97）；仅在接受GLP-1RAs治疗的女性患者中观察到血管性痴呆（vascular dementia, VaD）风险的适度但显著降低（aHR 0.88；95% CI 0.79–0.99），而总体人群中未见显著差异；研究人员认为该效应可能由雌激素的血管和神经保护作用所支撑，其可增强GLP-1RAs在绝经后女性中的获益；此外，糖尿病中性别特异性的代谢和炎症差异为生物学变量调节治疗疗效的潜在作用提供了动力。
讨论部分，研究人员通过叙述性综述识别出支持GLP-1、胰岛素和代谢信号存在结构和分子差异的现有文献证据，这些差异可能解释女性对AD发病率和严重程度易感性增加。雌激素此前已被确定为对抗AD分子改变（如NFTs、Aβ）的关键保护因素。本综述表明，雌激素可能至少部分通过调节体内代谢状态发挥这些效应。此外，研究人员推测绝经后雌激素下降损害线粒体稳态，降低胰岛素发挥神经保护效应的能力，从而易化已知增加AD风险的情况（如肥胖）。GLP-1信号的保护效应在绝经后女性脑内被破坏，这些发现支持如下假设：肠促胰岛素介导的代谢调节的性别特异性改变可能构成雌激素下降与AD特征性神经退行过程易感性增高之间的关键机制联系；具体而言，在缺乏雌激素支持的情况下GLP-1受体活性受损，可能加剧线粒体功能障碍、降低中枢神经环路内的胰岛素敏感性，并增强淀粉样变性和tau蛋白病变通路，从而放大女性疾病严重程度。所考察研究的机制性发现还提示雌性脑内GLP-1 mRNA表达高于雄性。然而，机制的不确定性、研究异质性和有限的性别特异性证据要求在将这些发现外推至AD预防时保持谨慎。研究存在若干局限：最突出的局限是考察GLP-1信号与性别差异及AD关系的现有文献范围有限，直接研究性别分层结局的研究很少；许多机制性证据来源于临床前小鼠模型，可能无法完全反映人类神经退行过程或绝经等激素转变的复杂性；在临床前文献（包括GLP-1RAs研究）中，实验设计以雄性动物为主，雌性模型代表性不足限制了性别特异性机制的解释；药效学发现可能不同，因为GLP-1RA进入特定脑区可因性别、化合物特性和年龄而异；研究设计、动物品系、年龄组和结局指标之间存在显著异质性，GLP-1RA药物、给药途径、年龄组和结局指标的进一步异质性限制了研究发现之间的直接可比性。因此，需要大型、对照、性别分层的临床试验和机制研究。研究结论为：现有证据支持GLP-1、胰岛素和代谢信号存在可能解释女性AD易感性增加的差异，GLP-1信号保护效应在绝经后女性脑内被破坏，肠促胰岛素介导代谢调节的性别特异性改变可能是雌激素下降与AD神经退行过程易感性增高之间的关键机制联系，但受限于机制不确定性、研究异质性和有限的性别特异性证据，需进一步开展大型、对照、性别分层的临床试验和机制研究。
