《Acta Neuropsychiatrica》：Energetic metabolism in bipolar disorder: from markers to precision therapeutics
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背景：双相障碍（BD）以反复发作的心境发作和功能损害为特征。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍、氧化应激和代谢紊乱在其病理生理学中具有重要意义，并影响神经元信号传导、突触可塑性及炎症通路。目的：本综述综合当前将能量代谢与BD相联系的研究证据，整合神经影像学与外
背景：双相障碍（BD）以反复发作的心境发作和功能损害为特征。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍、氧化应激和代谢紊乱在其病理生理学中具有重要意义，并影响神经元信号传导、突触可塑性及炎症通路。目的：本综述综合当前将能量代谢与BD相联系的研究证据，整合神经影像学与外周生物标志物的发现，并讨论针对线粒体和代谢功能障碍的新兴治疗策略。方法：按照PRISMA指南在PubMed、MEDLINE、EMBASE、Scopus和Cochrane Library中开展系统检索，检索词为"bipolar disorder""energetic metabolism"和"mitochondria"。纳入标准包括经同行评议的人体研究、原创研究和荟萃分析；排除儿童、非英文、饮食、遗传或聚焦共病的研究。此外通过手工检索补充针对特定生物标志物的研究。结果：证据一致显示BD患者存在氧化磷酸化受损、ATP和磷酸肌酸（PCr）降低、NAD+/NADH比值改变以及氧化和炎症标志物升高。神经影像学显示PCr/ATP比值降低、乳酸升高及三羧酸（TCA）循环中间产物减少，提示脑能量不足。外周生物标志物，包括电子传递链（ETC）复合物活性降低、MDA和8-OHdG升高、嘌呤能酶改变以及mtDNA升高，反映了系统性生物能量应激。针对线粒体辅因子（肌酸、CoQ10、肉碱、NAC）、代谢策略（生酮饮食）以及免疫调节或嘌呤能通路调节剂的新兴干预显示出应用前景。结论：新兴证据提示系统性生物能量失调可能参与BD的病理生理学。将线粒体、代谢和炎症生物标志物与神经影像学整合，可能有助于实现基于生物学信息的患者分层和旨在恢复能量稳态的精准治疗。尚需大规模、标准化的多中心研究将这些发现转化为临床实践。
研究背景方面，双相障碍（BD）影响全球约1%~2%的人口，与生活质量显著下降、自杀风险升高及众多躯体共病相关。BD病因具有多因素性，涵盖遗传、表观遗传、神经化学、神经炎症和代谢等组分，线粒体功能障碍已成为BD病理生理学中潜在的重要机制。脑是高耗能器官，虽仅占体质量的2%~3%，却消耗全身生化能量的20%~25%，依赖磷酸肌酸（PCr）穿梭、糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）三大生物能量系统之间的平衡。任一系统紊乱均可导致神经元能量不足、氧化应激和氧化还原失衡，这些过程可能构成BD心境不稳定的基础。当前BD药物治疗仅部分有效，治疗选择主要依据临床观察而非生物学标准，许多患者因此经历治疗不充分期并面临复发或治疗抵抗风险，故亟需客观生物标志物以支持诊断、监测疾病进展并预测治疗反应。线粒体和代谢标志物因能反映BD病理固有的核心能量不足、氧化应激和氧化还原失衡而成为有前景的候选。在此背景下，研究人员开展了本综述研究，旨在总结能量代谢与BD病理生理学联系的当前证据，并讨论针对线粒体功能障碍的新兴生物标志物和治疗策略，得出系统性生物能量失调可能参与BD病理生理学、整合多维度生物标志物与神经影像学可能实现基于生物学信息的患者分层和精准治疗的结论，这对于推动基于恢复能量稳态的精准精神病学具有重要意义。在技术方法上，本综述依据PRISMA 2020原则开展结构化文献检索，在Scopus、EMBASE、PubMed和MEDLINE等数据库中采用[（bipolar disorder）AND（（energetic metabolism）OR（mitochondria））]策略检索，使用ZOTERO文献管理器自动去重，并按预设纳入和排除标准进行筛选（纳入全文、英文、同行评议、人体研究、原创研究和荟萃分析；排除非BD诊断、非人体研究、无法获取全文、病例报告、儿童青少年、共病、神经变性、非相关主题、非英文及重复记录），另通过手工检索补充文本中提及的特定生物标志物研究并额外获得28篇文献。
研究结果方面：在BD能量功能障碍的整合机制部分，研究人员通过综述证据得出以下结论。关于氧化还原失衡与炎症通路，氧化应激是BD的核心病理生理机制之一，将线粒体功能障碍与广泛的神经元、免疫和代谢异常相联系；过量活性氧（ROS）氧化电子传递链（ETC）尤其复合物I和III的组分，导致ATP合成减少和电子漏增加，进一步放大ROS产生；抗氧化防御系统失调导致脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤累积；慢性氧化应激通过降低ATP产生、改变线粒体膜电位和增加线粒体通透性转换孔开放而损害突触可塑性、增强神经元凋亡并失调谷氨酸能和多巴胺能神经传递，其累积效应为神经进展；在系统层面，氧化应激激活包括核因子κB（NF-κB）通路在内的促炎信号级联，促进TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症细胞因子表达，形成线粒体功能障碍、氧化还原失衡和炎症之间自我强化的反馈环路。关于葡萄糖代谢与胰岛素抵抗，BD能量失调不限于神经元和外周细胞的线粒体功能障碍，还涉及糖代谢的显著紊乱和胰岛素抵抗的发生，增加肥胖、2型糖尿病和代谢综合征共病风险；BD患者常表现空腹血糖和胰岛素水平升高、糖耐量受损和胰岛素反应异常；葡萄糖代谢紊乱可通过限制前额叶皮质和海马等关键脑区的能量可用性而直接影响脑功能，并可增强氧化应激、激活促炎通路和损害线粒体功能，形成能量代谢与中枢神经系统功能之间的病理性反馈环路。关于嘌呤能通路，嘌呤能信号紊乱是BD神经生物学改变的 contributing 机制，与线粒体损伤、氧化应激和炎症活性失调密切整合；嘌呤能系统包括对腺苷敏感的P1受体和对ATP敏感的P2受体，P2家族进一步分为离子型P2X通道和代谢型P2Y受体；BD患者常显示血浆腺苷和ATP水平升高，伴小胶质细胞和免疫细胞中P2X7受体表达增加，该受体过度激活促进促炎细胞因子释放，驱动外周和中枢神经系统持续的炎症反应；NLRP3炎症小体在小胶质细胞内的过度激活诱导慢性神经炎症，加剧心境不稳定和认知下降；ATP/P2X7信号过度激活可提高代谢需求并加速神经元和外周细胞内ATP耗竭；嘌呤能系统还与包括NAD+/NADH比值依赖的通路在内的氧化还原敏感通路相互作用，从而调节氧化磷酸化效率。关于神经可塑性与谷氨酸能-星形胶质细胞功能，能量失调深刻影响突触可塑性、谷氨酸能信号和星形胶质细胞功能；神经元和星形胶质细胞内线粒体生物能量受损破坏神经元-星形胶质细胞代谢耦联，ATP可用性受限损害星形胶质细胞谷氨酸转运体活性，导致细胞外谷氨酸蓄积和兴奋性毒性应激；星形胶质细胞功能障碍 further 表现为兴奋性氨基酸转运体EAAT1和EAAT2下调；能量不足还限制神经营养因子尤其脑源性神经营养因子（BDNF）的合成和释放，BDNF可用性降低与认知功能障碍、情绪失调及躁狂和抑郁发作严重程度相关。上述机制共同支持线粒体假说、免疫学假说和嘌呤能假说，且这些假说高度相互关联，汇聚于生物能量功能障碍、免疫激活和嘌呤能失调相互强化的共同框架。在BD生物能量失调的神经影像学与生化证据部分，研究人员通过综述得出以下结论。关于神经影像学指标，采用质子（1H）和磷（31P）磁共振波谱（MRS）以及功能性近红外光谱（fNIRS）的神经影像学研究提供了一致证据；多项研究报告NAD+、柠檬酸及其他三羧酸（TCA）循环中间产物显著降低，提示经氧化磷酸化高效产能的神经元能力受损；前额叶皮质内PCr和ATP浓度降低及肌酸激酶正向反应速率常数（CK kf）减慢反映能量储备有限和神经元应对代谢需求增加的自适应能力下降；这些能量异常不仅见于躁狂或抑郁发作期，在 euthymic 期也持续存在，提示线粒体功能障碍为特质样特征而非单纯状态依赖现象；超高场磁共振成像（7T MRI）研究显示皮质乳酸异常蓄积，与氧化磷酸化受损和代谢向无氧糖酵解转移一致。关于外周和细胞标志物，外周血单核细胞（PBMCs）和白细胞研究一致显示线粒体呼吸链复合物I和IV活性显著受损，导致ATP合成减少和ROS产生增加；BD患者NAD+/NADH比值降低提示氧化磷酸化能力有限和细胞能量池再生受损；外周组织氧化型细胞色素c氧化酶（oxCOX）水平降低反映氧化磷酸化效率下降；代谢组学分析发现外周脂质代谢改变尤其乙醇胺缩醛磷脂和磷脂酰乙醇胺的改变；氧化应激标志物丙二醛（MDA）和8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）在BD患者血清和外周细胞中升高，且其升高与躁狂和抑郁发作严重程度、病程长短及复发频率相关；循环线粒体DNA（mtDNA）升高可能反映线粒体周转增强、线粒体自噬受损或线粒体成分泄漏至细胞外空间；BD患者关键嘌呤能酶包括腺苷脱氨酶（ADA）、黄嘌呤脱氢酶（XDH）和P2X7受体存在显著改变，XDH、腺苷和ADA浓度在躁狂、抑郁发作及缓解期均显著低于健康对照，提示嘌呤能信号的特质依赖性功能障碍，而尿酸（UA）水平升高尤其在女性患者中；BDNF水平降低与神经元可塑性受损、认知缺陷和心境发作严重程度相关；促炎细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α升高反映慢性系统性炎症。在治疗启示与实验性干预部分，研究人员将干预措施按转化和临床证据水平分层：Level 1为已获BD临床试验数据支持的既定辅助干预；Level 2为具有初步或不一致人体证据的新兴临床或转化方法；Level 3为主要由动物或体外研究支持的临床前或机制性干预；Level 4为尚不适用于临床实践的早期实验或平台方法。研究人员指出，心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药仍是BD管理的基石，线粒体、代谢和嘌呤能干预目前具有辅助作用；锂盐与改善线粒体生物能量学、减少氧化应激、调节线粒体动力学和正常化多种线粒体异常相关。在具体干预方面，肌酸作为磷酸缓冲剂通过肌酸激酶系统实现ATP快速再生；辅酶Q10（CoQ10）作为ETC必需组分兼作亲脂性抗氧化剂；肉碱尤其L-肉碱和乙酰-L-肉碱参与长链脂肪酸转运入线粒体进行β-氧化；N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为谷胱甘肽前体并具有抗炎特性，可抑制NLRP3炎症小体；生酮饮食和低升糖指数营养策略使细胞代谢从葡萄糖依赖转向脂肪酸和酮体利用，尤其β-羟丁酸为高效线粒体底物；PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）激活可增强线粒体生物发生和氧化能力；抗炎和免疫调节剂包括IL-1β或TNF-α抑制剂、JAK/STAT通路调节剂；嘌呤能通路调节剂包括XDH抑制剂（别嘌醇）和P2X7受体拮抗剂；调节谷氨酸传递和促进神经可塑性的低剂量氯胺酮及刺激BDNF信号的化合物也显示潜力；非侵入性干预如前额叶光生物调节旨在增强线粒体代谢和增加前额叶皮质局部ATP可用性；脑类器官等实验性临床前模型用于研究支持线粒体功能、调节线粒体自噬和调控内质网-线粒体相互作用（MAMs）的策略。在精准治疗前景部分，研究人员指出现代精神病学正转向精准化方法，BD治疗不仅由临床症状学指导，更主要由患者个体生物学特征包括遗传、分子、免疫和代谢参数指导；整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据可识别具有异质性病理生理机制的BD不同生物学亚型；线粒体功能生物标志物的快速发展使实时评估神经元能量状态和治疗反应监测成为可能；数字技术和可穿戴设备可实时收集行为与生理数据，与生物标志物谱整合可构建心境发作复发的预测模型；基因治疗和表观遗传调控有望选择性调控与线粒体功能障碍、应激代谢和神经炎症通路相关的基因表达。在挑战与局限性部分，BD生物能量紊乱研究面临患者表型异质性的诸多挑战，药物治疗和共病代谢障碍可能改变生物能量和免疫参数，许多研究存在样本量小和缺乏独立队列重复的局限，且缺乏生物样本采集和生物标志物分析的标准化方法。在总结与结论部分，研究人员总结认为生物能量功能障碍似乎是BD病理生理学的重要组成部分，将线粒体损伤、氧化应激、嘌呤能失调和更广泛的代谢异常整合为连贯的系统级框架；来自神经影像学、外周生物标志物和分子研究的一致证据支持中枢和系统性能量不足的存在，提示这些改变不仅是继发现象，还可能反映核心疾病机制；整合NAD+/NADH平衡、PCr/ATP比值、ETC活性和嘌呤能信号组分等代谢和线粒体标志物，为基于生物学信息的患者分层和机制性干预开发提供了有前景的途径；然而当前证据仍 largely 处于探索性阶段，存在异质性、样本量小和缺乏标准化等显著局限，大多数生物能量干预目前应视为辅助性或研究性，需在临床实施前通过大规模、纵向、多中心研究验证。
