3-甲基-1-苯基-4-硫代芳酰基吡唑啉酮的合成、固态优势构象及Lawesson试剂硫代化非典型副产物研究

《Organics》：3-Methyl-1-phenyl-4-thioaroylpyrazolones—Synthesis, Preferred Solid-State Geometry and an Atypical Side Product of Lawesson’s Thionation

　　

研究人员通过Lawesson试剂（Lawesson’s reagent）对相应的O-类似物（O-analogues）进行硫代化（thionation），以优异收率获得一系列五种新型3-甲基-1-苯基-4-(4-硫代芳酰基)-吡唑-5-酮（3-methyl-1-phenyl-4-(4-thioaroyl)-pyrazol-5-ones）。产物在溶液（solution）和固相（solid phase）中进行了表征。研究发现仅发生单硫代化（mono-thionation），且产物以烯醇-硫酮形式（enol-thione forms）存在。研究分离并表征了非典型副产物（atypical side products）。研究人员分析了优选固态形式（preferred solid-state forms），并与相应O-类似物（O-analogues）的固态形式进行了比较。

论文主体解读：有机硫化合物（organosulfur compounds）广泛存在于植物、蔬菜、真菌等天然来源，具有多种药理特性，并在医药、农业与食品化学、电池、传感器、催化、试剂与中间体等领域应用。从配位化学看，含硫配体配位能力突出，硫羰基化合物（thiocarbonyl compounds）因特殊配位能力受到关注。构象多晶型（conformational polymorphism，同一化合物以不同构象结晶）和去阻转异构（desmotropy，即互变异构多晶型）是固态化学研究热点；多晶型可影响熔点、密度、溶解度、颜色、溶出速率、动力学稳定性、形态等性质，进而影响药物产品。β-二羰基化合物（β-dicarbonyl compounds）易形成多晶型，酰基吡唑啉酮（acylpyrazolones）是研究较多的代表；其硫代类似物研究较少，却结合β-二羰基结构与硫原子配位特征。文献中硫代吡唑衍生物合成有限，已有3-甲基-1-苯基吡唑啉酮骨架硫代物制备方法产率很低；无4位取代的硫代吡唑啉酮可用五硫化二磷/氢氧化钠低产率获得，或用Lawesson试剂（LR，Lawesson’s reagent）高效获得，近期LR法已优化用于硫代乙酰基吡唑啉酮。基于此，研究人员合成一系列新型3-甲基-1-苯基-4-硫代芳酰基吡唑-5-酮，在溶液和固相表征，分离分析非典型副产物，研究优选固态几何并与O-类似物比较。其意义在于补充该类硫代配体的合成、固态结构和副产物化学数据，并为后续配体萃取能力研究提供结构基础。

关键技术方法：研究人员以相应O-类似物为底物，经LR在甲苯中150 °C闭容器加热5 h进行硫代化，柱层析纯化；采用一维/二维核磁共振（NMR；包括NOESY、HSQC、HMBC）、红外光谱（IR）、高分辨质谱（HRMS）、熔点及单晶X射线衍射（XRD）表征。晶体学数据在室温收集，结构经ShelxT-2018、Olex2 ver.1.5和ShelxL-2018解析精修。副产物经重结晶分离，并用XRD、NMR、IR、HRMS鉴定；通过硅胶处理、DCM-水萃取和分步重结晶验证其来源。起始物1a–1e按文献合成，1f商业可得；无样本队列来源。

研究结果：
合成与表征：研究人员由O-类似物1a–1e与LR反应获得五种新型硫代芳酰基吡唑啉酮2a–2e，并以已知配体2f作参考；2a–2f收率86%–94%。NMR显示氯仿中均为单一烯醇-硫酮（enol-thione）形式，C_q-OH在160–161 ppm、C=S在214–215 ppm。仅发生单硫代化，未检测双硫代产物；即使提高LR比例至3:2亦未检测双硫代。

单晶X射线衍射与固态几何：XRD确定2a–2f结构。化合物结晶于低对称三斜或单斜晶系，不对称单元含一个独立分子；吡唑啉酮片段均取烯醇-硫酮互变异构形式。C=S距离1.668(3)–1.683(2) ?，长于典型定域C=S双键而短于C–S单键；环内C–O距离1.301(2)–1.324(2) ?，N–N距离1.396(3)–1.401(2) ?，这些中间键长和键长均化指示共轭骨架内显著π电子离域。不同对位取代基对键长影响很小。吡唑啉酮环近平面，N-苯基环旋转以降低位阻，硫代芳酰基芳环取向相似；六种分子构象几乎相同。晶体堆积主要由C–H?O、C–H?S和芳香π?π等弱相互作用稳定，而非经典氢键；原文指出因OH与C=S之间存在分子内氢键，OH被“束缚”，不利于形成分子间O–H?O氢键。六个独立分子叠加显示核心高度重合，仅端基芳环取向小差异；2c因联苯额外C–C键旋转柔性最大，但未扰动中心螯合骨架。

与O-类似物比较：将2a–2f与已报道O-类似物1a–1e及1f比较，替换羰基硫原子未引起分子骨架显著构象重组；两系列构象密切相关，吡唑啉酮环几何几乎相同，芳基取代基取向相似；主要结构差异是C=O被更长、更可极化的C=S替换。叠加的根均方偏差（RMSD）为0.0067–0.0192 ?，说明取代基对整体构象影响可忽略。该结构保守性表明硫代化保留吡唑啉酮骨架优选构象；原文指出两系列理化性质差异主要应源于硫的电子性质和给体特征改变，而非配体骨架显著构象变化。

非典型副产物3a：提高LR用量后分离到红色晶体3a。XRD显示3a为单斜空间群P2₁/n，Z=4，R₁=0.0544；结构为两个硫代芳酰基吡唑啉酮片段经三硫桥（trisulfide bridge，S–S–S）连接的二聚体。S–S键长2.047(9)和2.048(9) ?，S–S–S角104.0(4)°。与2a不同，3a中两个羰基C=O距离约1.22 ?，C–S键延长至1.77–1.78 ?，表明原C=S转为硫醚型连接；NMR中约215 ppm的硫羰基信号消失，出现约169 ppm的新C_q-S共振；IR显示1673 cm^?1酰胺羰基伸缩带；HRMS正离子模式[M+H]⁺实测647.1603，理论647.1604，Δ=?0.1 mDa。3a的吡唑啉酮骨架保持近平面，环内键长与2a仅小差异；主要差异为芳基旋转及平面硫羰基被柔性三硫桥替代。类似物3c和3d在2c、2d纯化组分中检出，但量少；3c约2.5:1与2c及杂质混合，3d仅能记录¹H NMR和IR。副产物中甲基信号相对2系列上移，对位苯基三峰和芳基CH-2+6双峰上移；3c的HMBC显示上移双峰与167 ppm季碳相关，3d的IR 1673 cm^?1支持结构。

副产物来源验证：为判断3是否为LR硫代化副产物而非纯化副产物，研究人员进行验证：粗产物在DCM中加硅胶并保持柱层析比例，10天无变化；另将粗产物经DCM-水萃取并分步重结晶，在第三次重结晶母液中用两种方法检出3a。结果表明3确为LR硫代化反应副产物，且其量随LR用量增加而增加。原文称据其所知，LR硫代化未见类似副产物报道。

讨论部分总结：晶体学研究表明对位取代基对硫代芳酰基吡唑啉酮骨架几何影响很小，晶体结构主要由共轭吡唑啉酮-硫代酰胺体系的构象偏好主导，整个系列基本不变；与O-类似物比较显示，C=O换为C=S不引起显著构象重组，主要局部差异为更长、更可极化的C=S。非典型三硫桥副产物的形成不显著扭曲吡唑啉酮骨架，但增加外周含硫片段构象自由度。研究强调硫代化保留骨架构象，并揭示LR在该类底物中可促成三硫桥副产物。

研究结论翻译：研究人员通过Lawesson试剂对相应O-类似物进行硫代化，以优异收率获得一系列3-甲基-1-苯基-4-硫代芳酰基吡唑-5-酮。产物经一维和二维NMR实验、IR和HRMS谱、熔点及单晶XRD表征。研究发现仅酰基氧被硫替换，即仅得到单硫代化产物。氯仿中的NMR谱在所有实例中对应单一烯醇-硫酮形式。研究人员分离并表征了非典型于Lawesson硫代化的副产物，其由两个硫醇形式的硫代芳酰基吡唑啉酮分子组成，并通过总共三个硫原子构成的桥连接。实验证明它们确为反应副产物，而非纯化过程中形成的副产物。研究人员用X射线衍射研究了优选固态几何。结果表明，芳环取代基类型对硫代芳酰基吡唑啉酮骨架的分子几何影响可忽略，晶体结构由共轭吡唑啉酮-硫代酰胺体系的构象偏好主导。与相应O-类似物的比较表明，用硫替换羰基原子也未引起分子几何的显著构象重组。研究人员正在开展配体对多种金属离子萃取能力的研究，并将适时发表。