《Stress》：Lower and earlier diurnal cortisol signatures of psychological trauma versus comparable physiological stress: one day post-exposure
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创伤事件会激活应激生理反应，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴）及其终末产物皮质醇在适应过程中发挥核心作用。在自然情境的创伤中，躯体损伤与心理痛苦常同时发生，这使急性皮质醇变化的解释复杂
创伤事件会激活应激生理反应，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴）及其终末产物皮质醇在适应过程中发挥核心作用。在自然情境的创伤中，躯体损伤与心理痛苦常同时发生，这使急性皮质醇变化的解释复杂化。死产（stillbirth）提供了一种天然对照：其在生理上与活产（live birth）相似，但构成创伤性丧亲事件。本研究检验了死产所引发的心理创伤是否与急性昼夜皮质醇节律改变相关，并与可比的生理性分娩应激进行比较。研究纳入57名产后女性（死产组24名；活产组33名）。在分娩后次日按7个固定时间点采集唾液样本。余弦拟合曲线（cosinor curve fitting）得到节律中线估计统计量（midline estimating statistic of rhythm，MESOR）、振幅（amplitude）和峰值相位（acrophase）。传统指标包括相对于基线的曲线下面积（area under the curve with respect to ground，AUCg）、相对于增加的曲线下面积（area under the curve with respect to increase，AUCi）以及皮质醇觉醒反应（cortisol awakening response，CAR）。组间差异采用方差分析（analysis of variance，ANOVA）检验。两组均表现出连贯的昼夜节律模式。与活产相比，死产与较低的AUCg、较低的AUCi以及较低的MESOR相关。死产还表现出更早的峰值相位。与可比的生理性分娩应激相比，死产在产后急性期与皮质醇总分泌量减少、平均水平降低以及昼夜节律时相提前相关，提示死产的心理创伤可能涉及HPA轴调节模式的改变，并为未来早期生物学标志物及支持性干预研究提供了初步证据。
一、研究背景与问题
创伤事件通常被定义为暴露于实际或威胁性的死亡、严重伤害或对自身或亲近他人身体完整性的威胁，其会触发心理与生物层面的协同应激反应。心理生物学研究将下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）及其终末产物皮质醇视为创伤暴露塑造适应性与应激相关精神病理易感性的核心通路。在无应激或低应激条件下，HPA轴活动受视交叉上核调控，呈现稳健的昼夜节律，即觉醒后浓度升高、日间下降、夜间达到最低点。大量流行病学与临床研究显示，昼夜节律偏离典型模式（如斜率平坦及其他失调模式）与慢性心理社会应激、童年逆境、内化精神病理及较差的身体健康相关，被广泛解读为应激相关HPA轴调节改变的标志。
创伤内分泌学面临的一个推论性挑战是：在现实世界的创伤中，躯体损伤与心理创伤常同时发生，而现有证据提示二者可能与不同的HPA轴反应模式相关。一项具有重要参考价值的创伤研究发现，儿童青少年在机动车事故后24小时内，仅伴有显著躯体损伤者血清皮质醇升高，而情绪痛苦但无损伤的幸存者相对于健康对照未显示皮质醇升高；然而两组的白细胞介素-6均升高。相反，心理创伤研究表明部分幸存者的急性皮质醇水平可能较低，并与后续创伤后结局相关。例如，有既往 assault 经历的强奸受害者在 assault 后急性期血浆皮质醇较低，且更可能发展为后续创伤后应激障碍。尽管这些发现提示躯体损伤与心理创伤可能对急性应激生物学产生不同影响，但大多数自然情境创伤研究因躯体损伤与心理创伤常共同变化而难以清晰分离各自贡献。
死产提供了一个罕见的自然对照：其在分娩这一相同生理过程中发生，但心理意义截然不同。临床上，死产通常在适当时通过引产和阴道分娩处理，因此生理应激源的强度与时间可与活产大致可比。同时，文献一致将死产描述为深刻创伤性丧失，伴随强烈悲伤与创伤相关痛苦，且这种丧失常被社会淡化或未获充分承认，可导致被剥夺的哀伤与孤立。这一配置对HPA轴研究尤为有价值，因为尽管妊娠期存在显著内分泌适应，皮质醇分泌的昼夜节律性在昼夜节律与睡眠-觉醒调控下仍可检测。因此，比较死产与活产为检验当分娩生理需求大致相似但心理背景与结局意义不同时，急性期HPA轴功能如何差异提供了机会。
现有证据大多关注创伤后数天至数月的差异，而创伤后最初数小时至数天这一阶段尤为重要但尚未被充分理解。实验与临床研究表明，该窗口期的急性皮质醇反应影响创伤记忆巩固、威胁学习及后续对提醒物的反应性。事故与 assault 幸存者的前瞻性研究显示，急性期HPA轴活动具有预后信息价值：机动车事故后低初始尿皮质醇、强奸后急诊就诊时急性血浆皮质醇反应以及事故儿童24小时内夜间唾液皮质醇升高均预测后续创伤后应激症状或障碍。然而，几乎所有现有研究依赖急性期一次或极少次皮质醇评估，因此创伤后立即的完整24小时皮质醇谱如何配置，以及创伤事件是否迅速重塑对HPA轴调节解读至关重要的昼夜节律，仍基本未知。
在创伤相关HPA轴失调测量方面，常用两类指标。就皮质醇分泌量而言，系统综述与荟萃分析发现创伤后应激障碍患者唾液皮质醇浓度倾向于低于创伤暴露与非暴露对照，提示至少部分创伤幸存者存在HPA轴活动下调。就分泌的时间分布而言，在战争、自然灾害及其他大规模创伤事件幸存者中进行的多点测量研究将创伤暴露与创伤后应激症状与昼夜皮质醇节律改变（最常见为昼夜斜率平坦）联系起来。综上，创伤相关HPA轴失调不仅表现于皮质醇分泌量，也表现于其日间时相，凸显了评估昼夜节律特征而非仅依赖单点测量的重要性。
基于此，本研究采用分娩后次日七个时间点的密集唾液皮质醇采样，比较死产与活产后急性期HPA轴功能，通过表征两组间昼夜皮质醇节律差异，检验当分娩生理应激源大致可比时死产是否与皮质醇分泌改变相关。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为一项临床观察性研究，于2023年5月至2025年1月在重庆医科大学附属第一医院产科临床环境招募参与者，共纳入57名产后女性，其中死产组24名（孕周≥22周，均为产前死产），活产组33名。仅纳入阴道分娩者以降低产科临床特征异质性。研究采用分娩后次日七个固定时间点（觉醒即刻、觉醒后30、45、60分钟、12:00、18:00、睡前即刻）的密集唾液采样设计，使用Salivette?采集装置收集唾液，样本于-20°C冷冻保存，采用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC MS/MS）定量唾液皮质醇浓度。昼夜节律表征采用单分量余弦拟合模型（cosinor modeling），设定24小时周期，提取MESOR、振幅和峰值相位。传统指标包括AUCg、AUCi及CAR，均采用梯形法计算。统计分析在R环境中进行，采用方差分析检验组间差异，并以IQR标准筛查异常值。
三、研究结果
3.1 分娩后次日昼夜皮质醇节律
两组唾液皮质醇浓度均呈现预期昼夜模式，觉醒前后浓度较高，日间逐渐下降，夜间保持可检测的连贯节律。描述性轨迹显示，在大部分采样窗口内，死产组皮质醇浓度倾向于低于活产组，组间分离在早晨与中午时段相对更明显，日间后期差异较小。
3.2 节律参数与传统皮质醇指标的组间差异
方差分析显示，在皮质醇分泌量方面，AUCg存在显著组间效应（F(1, 54)=4.58, p=0.037, η2=0.078），AUCi存在边缘显著组间效应（F(1, 50)=3.82, p=0.056, η2=0.071），死产组均低于活产组。MESOR亦存在显著组间效应（F(1, 53)=4.36, p=0.042, η2=0.076），死产组低于活产组，表明急性采样窗口内节律调整后的平均皮质醇水平较低。在皮质醇分泌时相方面，峰值相位存在显著组间效应（F(1, 47)=11.90, p=0.001, η2=0.201），死产组峰值相位早于活产组。振幅与CAR均无显著组间差异。个体层面CAR方向检查显示，两组内均同时存在正向与负向CAR模式。补充分析控制年龄与孕前或孕期二手烟暴露后结果模式基本一致；组内分析未发现分娩孕周与皮质醇节律参数间的一致关联。
四、讨论与结论
讨论部分指出，死产与活产在生理创伤上大致可比而心理意义根本不同，在此条件下观察到死产组AUCg与MESOR较低，更强烈支持心理创伤成分与急性皮质醇分泌减少之间的关联。防御级联框架提供了一种合理解释：当威胁与丧失被体验为压倒性且不可避免时，防御反应可能从主动应对转向以不动或冻结为特征的被动反应状态。实验室控制的急性心理应激（短暂、可控的社会评价威胁）通常观察到HPA轴瞬时激活与皮质醇升高，这与现实世界重大心理创伤（不可控、威胁生命、丧失意义）存在根本差异，后者可能更易触发HPA轴从高反应性向功能性抑制的快速转变。潜在机制可能与糖皮质激素受体介导的负反馈增强及上游驱动减弱有关，最终导致皮质醇水平降低模式。低皮质醇表型常与增强的糖皮质激素负反馈相关，提示皮质醇降低可能反映调节模式改变而非应激缺失。
CAR结果方面，两组平均CAR均接近零，但个体层面正负CAR模式并存，提示CAR在产后急性期可能尤其受个体与情境因素影响，包括睡眠碎片化、夜间觉醒、躯体不适或疼痛、产后恢复、婴儿照护（活产情境）以及急性悲伤与心理痛苦（死产情境），而非HPA轴活动的统一缺失。
峰值相位提前方面，死产作为创伤性丧亲伴随强烈痛苦与闯入性再体验，可能促进更早觉醒并破坏睡眠连续性。由于皮质醇分泌的时间分布对相对于觉醒的采样时间高度敏感，睡眠相关扰动可能导致观察到的峰值相位提前。此外，糖皮质激素可重置外周时钟，时相改变可能促进内部昼夜节律失调，而昼夜节律失调与免疫改变及情感和应激相关精神病理脆弱性密切相关。
急性期皮质醇改变之所以关键，在于创伤后急性期构成临床信息丰富的窗口。跨创伤队列研究显示急性期低皮质醇预测后续创伤后应激症状严重程度更高，早期氢化可的松给药在部分随机试验与荟萃分析中显示对后续创伤后痛苦的预防效果。本研究提示临床重要的不仅是皮质醇分泌量，还包括其日间时间组织方式，因为时相相关紊乱是应激生理学传播至下游系统并塑造长期脆弱性的途径之一。
研究局限性包括：样本量较小；部分潜在混杂因素（如母体心代谢性妊娠疾病、既往精神病理及其他心理社会应激源）未系统收集；组间生理创伤可比性为自然性而非实验性，产科管理、镇痛、药物暴露、分娩时间、活动、光照及产后常规可能影响皮质醇并存在组间差异；未实施正式病例对照匹配，亦未纳入非死产产科应激（如早产或其他妊娠并发症）对照；设计仅捕获一个急性日，无法确定低分泌与时相提前是否持续、正常化或演变，亦无法建立与后续心理适应的时序联系。
结论部分指出，本研究是首批采用密集采样方法系统表征死产后皮质醇分泌水平与昼夜皮质醇节律潜在急性期变化的研究之一，不仅为理解创伤性丧亲后早期神经内分泌应激特征提供了初步证据，也为未来工作奠定了初步实证基础。
