《Vascular Health and Risk Management》：Association Between Endothelial Activation and Stress Index and Microalbuminuria
编辑推荐：
摘要专业翻译
背景：本研究旨在探讨内皮激活与应激指数（EASIX）——一种反映内皮功能障碍的复合标志物——与微量白蛋白尿之间的关联。
方法：本横断面研究纳入2017年1月至2023年12月期间福建医科大学附属第一医院全科医学科及老年医学科的成年患者。微量白蛋白
摘要专业翻译
背景：本研究旨在探讨内皮激活与应激指数（EASIX）——一种反映内皮功能障碍的复合标志物——与微量白蛋白尿之间的关联。
方法：本横断面研究纳入2017年1月至2023年12月期间福建医科大学附属第一医院全科医学科及老年医学科的成年患者。微量白蛋白尿定义为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）为30–300 mg/g。EASIX计算公式为：乳酸脱氢酶（LDH，U/L）×血清肌酐（mg/dL）/血小板计数（109/L）。采用logistic回归模型、限制性立方样条（RCS）及亚组分析评估EASIX与微量白蛋白尿的关联。
结果：在3,126例患者中，403例（12.9%）存在微量白蛋白尿，其EASIX水平显著高于UACR正常者[中位数（P25~P75）：0.63（0.47–0.90）vs 0.62（0.48–0.82）mg/g，P = 0.019]。多因素线性回归将EASIX确定为lnUACR的独立影响因素（β = 0.100，95% CI：0.115~0.233，P<0.001）。Logistic回归进一步显示EASIX与微量白蛋白尿独立相关（OR = 1.420，95% CI：1.167~1.728，P < 0.001）。在完全调整模型中，EASIX四分位数仍与微量白蛋白尿独立相关（OR = 1.395，95% CI：1.147~1.698，P < 0.001）。RCS分析显示呈U型非线性关联（非线性检验P = 0.007），拐点位于EASIX = 0.625，高于该值时微量白蛋白尿风险显著增加。在EASIX > 0.625的患者中，按年龄、性别、体质指数（BMI）及高血压或糖尿病状态分层的亚组分析结果保持一致，且无显著交互作用。
结论：本研究提供了证据表明，EASIX作为一种源自常规血液检测的复合标志物，与微量白蛋白尿独立相关。EASIX阈值0.625值得在纵向研究中进一步验证。
论文解读
一、研究背景与意义
微量白蛋白尿是肾微血管损伤的敏感标志物，也是心血管事件的独立危险因素。在中国社区人群中，微量白蛋白尿的检出率达8.98%，而在糖尿病或高血压高危个体中，这一比例显著升高至28.8%–45.4%。约20%–40%的微量白蛋白尿患者在5至10年内出现估算肾小球滤过率（eGFR）下降，且微量白蛋白尿与主要心血管事件风险增加约2倍相关，因此被确立为慢性肾脏病（CKD）早期干预的关键靶点。
尽管改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐将尿白蛋白/肌酐比值（UACR）作为CKD风险分层核心指标，但UACR测量易受运动、感染、尿液浓度等瞬时因素影响，存在显著的日间变异性，且尚未在基层医疗机构广泛开展。病理生理学上，内皮功能障碍是连接全身微血管损伤与靶器官损害的共同通路：内皮功能障碍通过增加肾小球血管通透性促进白蛋白渗漏，进而参与肾小球硬化的发展。基于此，研究人员构建了内皮激活与应激指数（EASIX），其计算公式为乳酸脱氢酶（LDH）×血清肌酐/血小板，是一个整合内皮损伤、代谢紊乱和微循环障碍的复合指标。EASIX已在造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）及重症COVID-19感染等急性内皮损伤临床场景中得到验证，并与移植相关血栓性微血管病中的肾微血管内皮功能障碍密切相关。然而，EASIX与早期肾微血管损伤的关系尚不明确，其与微量白蛋白尿的剂量-反应关系及临床预警阈值尚未阐明。因此，本研究旨在系统探讨EASIX与微量白蛋白尿的关联，并评估EASIX识别肾微血管损伤个体的能力。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为单中心横断面研究，数据来源于福州研究数据库（注册号：ChiCTR2000039448），该数据库主要收录高血压患者靶器官损害及相关危险因素的临床数据。研究对象为2017年1月至2023年12月期间从福建医科大学附属第一医院茶亭院区全科医学科和老年医学科连续招募的年龄≥18岁、原发诊断为原发性高血压或2型糖尿病且进行UACR检测的成年患者。初始纳入3,532例，按预设排除标准排除406例后，最终3,126例纳入分析。
主要技术方法包括：EASIX计算（LDH×血清肌酐/血小板）；UACR检测采用免疫比浊法测定尿白蛋白、比色法测定尿肌酐；eGFR采用慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）公式计算；统计分析方法包括多因素逐步线性回归（以lnUACR为因变量）、多因素logistic回归（以微量白蛋白尿为因变量）、限制性立方样条（RCS）分析（4个节点位于EASIX第5、35、65、95百分位数，以第25百分位数为参考）以检验剂量-反应关系，拐点通过似然比检验和分段回归确定，95%置信区间（CI）采用bootstrap法（1,000次重抽样）估计，并按年龄、性别、BMI、高血压和糖尿病进行亚组分析及交互作用检验。缺失数据采用链式方程多重插补（50次插补）处理。
三、研究结果
临床特征比较：3,126例参与者中，男性1,951例（62.4%），平均年龄59.58±12.02岁，高血压患病率76.9%，糖尿病患病率30.0%。微量白蛋白尿组403例（12.9%）。与UACR正常组相比，微量白蛋白尿组年龄更大、BMI、收缩压和舒张压更高，高血压和糖尿病的患病率及病程更长，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ACEI/ARB/ARNI）、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂（CCB）使用更频繁。实验室指标方面，微量白蛋白尿组血红蛋白、eGFR和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著更低，而血小板、LDH、血清肌酐、空腹血糖、甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）、纤维蛋白原及EASIX水平显著更高。
lnUACR线性回归分析：多因素逐步线性回归调整所有协变量后，性别、年龄、饮酒、高血压病程、糖尿病病程、CCB使用、收缩压、血红蛋白、eGFR、空腹血糖、HbA1c、VLDL-C、纤维蛋白原及EASIX（β = 0.100，95% CI：0.115~0.233，P < 0.001）均为lnUACR的独立影响因素。
微量白蛋白尿logistic回归分析：前向逐步多因素logistic回归（进入P < 0.05，剔除P > 0.10）确定性别、年龄、高血压病程、糖尿病病程、收缩压、eGFR、HbA1c、VLDL-C、纤维蛋白原及EASIX（OR = 1.420，95% CI：1.167~1.728，P < 0.001）为微量白蛋白尿的独立相关因素。
EASIX四分位数临床特征：Spearman秩相关分析显示EASIX与lnUACR呈负相关（rs = ?0.058，P = 0.001）。按EASIX四分位数分组（Q1：≤0.479；Q2：0.479–0.625；Q3：0.625–0.835；Q4：>0.835），Q1至Q4的lnUACR中位数分别为2.09、1.92、1.84和1.96，微量白蛋白尿比例分别为13.7%、12.0%、10.0%和15.9%（χ2 = 13.070，P = 0.004）。年龄、男性比例、LDH、血清肌酐和血尿酸在Q1至Q4呈显著上升趋势，而血小板、eGFR、HDL-C和纤维蛋白原呈显著下降趋势。
EASIX四分位数logistic回归：以微量白蛋白尿为因变量构建三个模型。模型1未调整；模型2调整人口学特征和病史；模型3进一步调整空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、eGFR、HbA1c和纤维蛋白原。EASIX四分位数作为连续变量在所有模型中均与微量白蛋白尿显著相关（模型1：OR = 1.522，95% CI：1.264~1.833；模型2：OR = 1.563，95% CI：1.278~1.911；模型3：OR = 1.395，95% CI：1.147~1.698，均P < 0.001）。以Q1为参考，Q3在所有模型中与较低的微量白蛋白尿风险相关，而Q2和Q4无显著关联，提示EASIX与微量白蛋白尿之间存在非线性关系。
RCS剂量-反应分析：调整所有协变量后，RCS分析显示EASIX与微量白蛋白尿之间存在非线性剂量-反应关系（整体检验P < 0.001，非线性检验P = 0.007），当EASIX > 0.625时OR > 1，呈U型模式。EASIX与lnUACR之间同样存在非线性关联（整体检验P < 0.001，非线性检验P < 0.001），当EASIX > 0.625时β > 0，亦呈U型模式。
亚组分层分析：以RCS拐点（EASIX = 0.625）将参与者分为≤0.625组（n = 1,567）和>0.625组（n = 1,559）。在EASIX ≤ 0.625组中，未观察到EASIX与微量白蛋白尿的关联（OR = 0.450，95% CI：0.100~1.970，P = 0.290）。在EASIX > 0.625组中，EASIX与微量白蛋白尿呈正相关（OR = 1.460，95% CI：1.170~1.820，P < 0.001）。按年龄、性别、BMI、高血压和糖尿病分层的亚组分析中未发现显著交互作用（均P > 0.05），表明该关联在各亚组中保持一致。
四、讨论与结论
讨论部分总结：本研究首次在慢性代谢病人群中量化了EASIX与微量白蛋白尿关联的具体拐点（0.625）。U型曲线提示当EASIX低于0.625时，内皮功能尚处于代偿状态；一旦超过该阈值，内皮自我修复能力耗竭，与屏障功能障碍相关。在EASIX > 0.625的患者中，该正相关在年龄、性别、BMI、高血压和糖尿病亚组中保持稳定，支持研究结果的普适性。高血压和糖尿病亚组中关联的一致性提示EASIX反映的是共同的下游"内皮应激状态"。EASIX完全来源于常规血液检测，无额外成本，适合大规模基层筛查。然而，研究存在以下局限性：横断面设计无法推断因果关系；单中心研究（中国南方）推广性可能受限；LDH、血清肌酐和血小板缺乏特异性；微量白蛋白尿基于单次UACR测量未经确认；未直接比较EASIX与既有筛查工具的性能。
结论翻译：本研究提供了证据表明，EASIX作为一种源自常规血液检测的复合标志物，在慢性代谢性疾病患者中与微量白蛋白尿独立相关。EASIX与微量白蛋白尿之间呈U型非线性剂量-反应关系，拐点位于0.625，高于该值时微量白蛋白尿风险显著增加。该关联在年龄、性别、BMI、高血压和糖尿病亚组中保持一致。鉴于横断面设计，这些发现应视为产生假设的结果。未来需要纵向研究评估EASIX是否能够预测早期肾微血管损伤的发生或进展。
