《Cancer Treatment and Research Communications》：Next-Generation Chimeric Antigen Receptor Platforms for Skin Cancer Immunotherapy: Biological Rationale, Therapeutic Opportunities, and Precision Selection Strategies
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专业术语翻译（摘要部分）
下一代嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）平台为皮肤癌免疫治疗提供了新的机遇，但不同平台在生物学功能、证据成熟度和临床适用性上存在显著差异。本叙述性综述系统比较了七种CAR工程化免疫细胞平台——C
专业术语翻译（摘要部分）
下一代嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）平台为皮肤癌免疫治疗提供了新的机遇，但不同平台在生物学功能、证据成熟度和临床适用性上存在显著差异。本叙述性综述系统比较了七种CAR工程化免疫细胞平台——CAR-T、CAR-自然杀伤（natural killer，NK）细胞、CAR-巨噬细胞（macrophage，M）、CAR-树突状细胞（dendritic cell，DC）、CAR-B细胞、CAR-自然杀伤T（natural killer T，NKT）细胞和CAR-γδ T细胞——在皮肤癌治疗中的应用。研究人员将CAR平台的选择与肿瘤亚型、抗原特征和免疫微环境（tumor microenvironment，TME）相关联，总结了各平台在皮肤癌中的靶点、作用机制、现有证据、优势与局限性。研究人员重点阐述了克服抗原逃逸和肿瘤免疫抑制的策略，包括多抗原靶向、装甲CAR设计和联合免疫检查点抑制等工程化方案。在此基础上，研究人员提出了一种用于个性化下一代CAR免疫治疗的精准选择框架，该框架根据肿瘤亚型、抗原表达稳定性、免疫背景和耐药机制组织可检验的假设，旨在指导研究设计而非提供临床验证的治疗算法。研究人员强调，来自血液系统恶性肿瘤或其他实体瘤的证据不应直接外推至皮肤癌，各平台在皮肤癌中的临床疗效仍需皮肤癌特异性的前瞻性研究加以验证。
论文解读文章
一、研究背景与问题
皮肤癌是一组异质性显著的恶性肿瘤，涵盖皮肤黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）、基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）、梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）及皮肤淋巴瘤等多种亚型。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现显著改善了晚期皮肤癌的治疗格局，抗程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）、抗程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）及抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体能够在部分黑色素瘤和MCC患者中产生持久应答。然而，相当比例的患者存在原发性耐药或最终发展为获得性耐药，其机制涉及抗原呈递缺陷、肿瘤相关抗原表达丢失或不均一、免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）、调节性免疫细胞扩增以及代谢约束等。
嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）技术通过将胞外抗原结合域与胞内激活及共刺激元件偶联，赋予工程化免疫细胞以预设的肿瘤识别和效应功能。与内源性T细胞受体不同，传统CAR识别细胞表面抗原不依赖主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）呈递，可绕过部分MHC下调机制。CAR-T细胞在CD19阳性B细胞恶性肿瘤和B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）阳性多发性骨髓瘤中的临床成功确立了工程化免疫细胞在特定血液肿瘤中的治疗价值，但这一成功未能直接转化为实体瘤——包括皮肤癌——的治疗获益。实体瘤中抗原表达异质性、免疫细胞浸润受限、基质屏障、免疫抑制性细胞因子及持久性不足等因素共同制约了CAR疗法的活性。
当前证据尚不足以确定何种CAR平台能为特定皮肤恶性肿瘤带来最大获益。不同平台在证据成熟度和疾病特异性方面差异显著：CAR-T在血液肿瘤中的临床疗效不应外推至皮肤癌；CAR-NK、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-树突状细胞（CAR-DC）、CAR-B、CAR-NKT和CAR-γδ T细胞的潜在优势均需在各自皮肤癌亚型的特定抗原和微环境背景下加以评估。因此，开展本项研究旨在系统比较七种CAR平台在皮肤癌中的应用，建立将平台选择与肿瘤亚型、抗原特征和免疫背景相关联的精准选择框架，以指导未来的研究设计。
二、主要技术方法
本综述采用叙述性综述（narrative review）方法，系统检索并整合了关于CAR-T、CAR-NK、CAR-M、CAR-DC、CAR-B、CAR-NKT和CAR-γδ T细胞平台在皮肤癌中应用的文献证据。研究人员对候选靶抗原（包括GD2、硫酸软骨素蛋白聚糖4（chondroitin sulfate proteoglycan 4，CSPG4）、B7-H3（CD276）、CD70、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、CD30、CD19、CD56及NKG2D配体等）的生物学特征、各平台的临床前及临床证据进行了系统梳理，并通过ClinicalTrials.gov注册库检索了相关临床试验（如NCT02917083、NCT03056339、NCT04660929、NCT05138458等）。研究人员将证据按皮肤癌亚型、抗原特征和免疫微环境维度进行整合，构建了平台选择的精准框架。
三、研究结果
皮肤癌的免疫学特征与CAR治疗的生物学依据
皮肤是人体免疫活性最高的器官之一。黑色素瘤因高突变负荷和丰富的肿瘤相关抗原表达而成为肿瘤免疫研究的核心模型，对免疫检查点阻断具有显著敏感性，但仍可通过抗原呈递受损、T细胞耗竭和免疫抑制细胞募集等机制逃避免疫清除。MCC尤其是病毒相关MCC因表达梅克尔细胞多瘤病毒来源的癌蛋白而具有强免疫原性；cSCC拥有人类肿瘤中最高的突变负荷之一，但晚期肿瘤可发展出局部免疫抑制环境。不同皮肤癌亚型免疫景观的多样性提示需要能够克服特定免疫抵抗机制的治疗策略。
肿瘤抗原表达与靶点选择的挑战
理想的CAR靶点应在恶性细胞上高且稳定表达、在正常组织中表达有限、并对肿瘤生存具有功能重要性。黑色素瘤中已探索的候选抗原包括GD2、CSPG4、B7-H3和CD70。GD2与侵袭性肿瘤表型相关；CSPG4富集于侵袭性和转移性黑色素瘤群体；B7-H3在侵袭性癌症中过表达且在正常组织表达相对有限；CD70表达模式受限。然而，抗原异质性仍是实体皮肤癌CAR治疗的主要障碍——选择性清除抗原阳性肿瘤细胞可能产生进化压力，促使抗原阴性克隆扩增导致疾病复发（即抗原逃逸）。
肿瘤微环境作为CAR治疗的屏障
实体瘤中的物理和生物学屏障限制免疫细胞的浸润、活化和持久性，包括致密细胞外基质沉积、异常血管化、缺氧、代谢竞争和免疫抑制性细胞群。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）、调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）和癌症相关成纤维细胞通过分泌转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等抑制性细胞因子介导免疫抑制。CAR-T细胞在实体瘤中常因浸润不足和功能耗竭而活性受限。
CAR-T细胞治疗
CAR-T是临床验证最充分的CAR平台。GD2-CAR-T细胞在临床前研究中可识别并杀伤GD2阳性黑色素瘤细胞；CSPG4-CAR-T细胞在异种移植模型中抑制肿瘤生长并清除侵袭性黑色素瘤群体；B7-H3-CAR免疫细胞在实体瘤模型中显示出显著抗肿瘤活性；CD70-CAR-T细胞对CD70表达肿瘤细胞具有选择性细胞毒性。在cSCC中，EGFR-CAR-T细胞可清除EGFR阳性肿瘤细胞，但正常上皮表达带来安全性担忧。皮肤淋巴瘤中，CD30-CAR-T已在CD30阳性淋巴瘤注册试验（NCT02917083）中评估，但该试验涉及更广泛的淋巴瘤适应症而非皮肤特异性证据。CAR-T在皮肤癌中的主要限制包括抗原异质性、免疫抑制性微环境、实体瘤浸润不足和功能耗竭。多抗原CAR设计、装甲CAR-T（如表达IL-12或IL-15）以及与免疫检查点抑制剂联合被认为是未来优化方向。
CAR-NK细胞治疗
CAR-NK细胞将抗体来源的抗原特异性与NK细胞内源性细胞毒机制相结合。NK细胞天然表达NKG2D、DNAM-1、NKp30、NKp44和NKp46等活化受体，可独立于CAR识别应激或转化细胞，因此在靶抗原下调时仍可能保留抗肿瘤活性。NK细胞异体反应潜力较低，为开发通用型“现货式”（off-the-shelf）产品创造了条件。在黑色素瘤中，GD2靶向的UniCAR NK-92细胞在体外可裂解GD2阳性黑色素瘤细胞系，但未建立临床活性证据；B7-H3-CAR-NK细胞在实体瘤模型中增强肿瘤杀伤；NKG2D-CAR-NK通过靶向应激诱导配体（MICA/MICB/ULBP家族）降低抗原逃逸风险。在MCC中，CD56、B7-H3等表面分子被视为潜在靶点。CAR-NK的主要限制包括输注后持久性有限、扩增和制备效率不足以及实体瘤浸润困难。IL-15信号整合和装甲设计是增强持久性的下一代策略。
CAR-巨噬细胞治疗
CAR-M通过抗原依赖性吞噬作用、肿瘤物质降解和局部免疫环境重塑介导肿瘤破坏，而非通过细胞毒性颗粒释放。巨噬细胞天然具有优异的实体瘤组织浸润能力。CAR-M可将肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能转化为抗肿瘤活性。在黑色素瘤中，CSPG4-CAR-M可能清除侵袭性黑色素瘤细胞；HER2-CAR-M已在HER2过表达实体瘤中开展首次人体研究（NCT04660929），但该试验为平台层面证据，不建立皮肤癌特异性疗效。CAR-M的优势在于微环境重塑能力，但属于早期阶段技术，缺乏临床验证。
CAR-DC与CAR-B细胞治疗
CAR-DC和CAR-B细胞代表免疫编程策略，旨在增强抗原呈递和刺激内源性免疫，而非直接杀伤肿瘤。传统DC疫苗（非CAR工程化）在黑色素瘤中已建立临床先例——肽脉冲DC疫苗（如MART-1、gp100、酪氨酸酶、NY-ESO-1）可诱导黑色素瘤抗原特异性免疫应答，但这些证据不验证CAR-DC疗效。CAR-B细胞在临床前研究中可作为可编程抗原呈递细胞，具有长期免疫激活潜力，但处于极早期开发阶段。目前未识别到皮肤癌特异性CAR-DC注册试验。
CAR-NKT与CAR-γδ T细胞治疗
CAR-NKT细胞整合CAR杀伤与CD1d依赖性免疫调节功能，可快速产生免疫调节性细胞因子并激活多个免疫区室。GD2-CAR-NKT在临床前研究中显示强效肿瘤清除能力。已注册的CAR-NKT研究包括NCT03294954（神经母细胞瘤中GD2定向细胞）和NCT03774654（B细胞恶性肿瘤中CD19定向细胞），均不建立皮肤癌疗效。CAR-γδ T细胞可独立于经典MHC呈递识别肿瘤相关应激信号。GD2-CAR-γδ T在临床前研究中增强黑色素瘤杀伤；NKG2D配体靶向策略提供广谱肿瘤监视。两种平台均处于临床前阶段，缺乏皮肤癌特异性临床验证。
CAR-髓系细胞治疗
一项值得关注的注册研究（NCT05138458）评估了自体工程化髓系细胞（CAR-单核细胞，MT-101）靶向CD5在蕈样肉芽肿（IIB-IV期）及其他CD5阳性T细胞淋巴瘤中的应用，该研究明确纳入皮肤T细胞淋巴瘤亚型，为皮肤淋巴瘤提供了直接的临床试验联系，但疗效仍处于研究阶段。
四、讨论与结论
研究人员提出，皮肤癌CAR治疗的未来不太可能依赖单一主导平台，而需要将每种工程化免疫细胞类型的生物学特性与个体肿瘤的具体特征相匹配。精准选择框架应综合考虑肿瘤亚型、抗原表达密度与稳定性、免疫微环境特征、免疫逃逸机制、细胞持久性、制造可行性和已证实的临床结局。研究人员强调，来自血液系统恶性肿瘤或其他实体瘤的证据不应直接外推至皮肤癌；CAR-NK的降低毒性和可规模化供应应被描述为潜在而非已确立的优势；各平台的临床疗效需皮肤癌特异性前瞻性研究加以验证。多抗原靶向、装甲CAR设计和联合免疫检查点抑制是克服抗原逃逸和免疫抑制的重要策略。该框架旨在组织可检验的假设以指导研究设计，而非提供临床验证的治疗算法。
