《Nucleic Acids Research》：MetabHub: an integrative platform for plasma nuclear magnetic resonance metabolomics using mediation analysis, disease prediction, and risk stratification
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血浆核磁共振（NMR）代谢组学提供了一种可扩展的分子读数，能够将遗传变异、环境暴露和临床生理学与未来疾病风险联系起来。现有资源通常分别处理代谢物–疾病关联、代谢物数量性状位点或预测，对整合中介分析和纵向风险分层的支持有限。MetabHub（https://
血浆核磁共振（NMR）代谢组学提供了一种可扩展的分子读数，能够将遗传变异、环境暴露和临床生理学与未来疾病风险联系起来。现有资源通常分别处理代谢物–疾病关联、代谢物数量性状位点或预测，对整合中介分析和纵向风险分层的支持有限。MetabHub（https://www.metabhub.net）是一个基于UK Biobank个体水平数据构建的网络资源，包含364 795名欧洲血统参与者、251个血浆NMR性状、129项临床测量、54项环境暴露、全基因组变异以及57种新发疾病。该平台绘制了跨测量指标、暴露、基因型、代谢物和疾病的性别合并及性别特异性关联，共获得2 950 764个显著关联。研究人员采用两步筛选和自然效应模型（natural effect model），在MetabHub中识别出1 886 224条显著的临床测量、环境因素和基因型中介通路。该平台还使用惩罚逻辑回归（PLR）、XGBoost、LightGBM和多层感知机（MLP）提供基于代谢物的新发疾病预测模型，并提供在线界面以将预训练模型应用于用户上传的个体特征谱。研究人员进一步使用Cox回归和生存分层，在约14年随访期内评估模型衍生的代谢组风险评分（MRS）。全局搜索、交互式可视化、可下载表格、预测和分层模块支持机制发现和代谢组学指导的精准预防。
## 论文主体解读
### 研究背景与问题
血浆代谢物作为动态分子表型，能够反映遗传变异、生活方式、环境暴露、器官功能和代谢调节的综合影响，可捕捉遗传易感性与临床疾病发病之间的生物学变化。血浆核磁共振（NMR）代谢组学可在大型人群队列中实现标准化、可扩展的代谢物定量，尤其在UK Biobank（UKB）中的应用，为研究代谢组变异与多器官系统新发疾病的联系创造了新机会。已有大规模前瞻性分析将循环代谢物与心血管代谢疾病、癌症、神经疾病、多病共存和死亡联系起来；全基因组代谢组学研究绘制了代谢物数量性状位点（metQTL），表明循环代谢物部分受遗传变异调控；环境暴露和临床测量变量也与广泛的代谢组改变及后续疾病结局相关；基于代谢组学的预测模型显示出疾病风险判别和风险分层的潜力。
然而，现有代谢组学资源仍呈碎片化。许多图谱集中于代谢物–疾病关联或可下载的汇总统计量，难以评估代谢物是否中介上游决定因素对疾病结局的影响；预测研究多关注特定结局的模型性能，较少关注预测性代谢组信号与可解释中介通路或长期生存风险分层的关系。例如，Nightingale Biomarker–Disease Atlas仅提供NMR代谢物与疾病发病率的关联，不支持中介、预测或风险分层分析；Li等开发的metQTL资源聚焦NMR性状的遗传结构、孟德尔随机化因果推断和多基因风险评分，未涉及代谢物介导通路、疾病预测或纵向风险评估。因此，亟需一个在交互式框架内连接关联映射、代谢物介导通路分析、疾病预测和纵向风险评估的整合性资源。
### 主要技术方法
研究人员基于UKB个体水平数据构建MetabHub，纳入血浆NMR代谢组性状、临床测量、环境暴露、HapMap第3阶段（HM3）遗传变异和57种新发疾病结局。经严格质量控制后，分析队列包含364 795名欧洲血统参与者和251个血浆NMR性状；其中207 128名具有初始发布代谢组数据的参与者用于关联、中介和预测分析，另157 667名扩展发布中非重叠参与者用于独立风险分层。中介分析采用medflex R包中的反事实自然效应模型，并结合两步筛选策略；预测模型采用惩罚逻辑回归（PLR）、XGBoost、LightGBM和多层感知机（MLP），通过五折交叉验证调参并在8:2划分的留出测试集评估；风险分层采用Kaplan–Meier（KM）曲线、log-rank检验和Cox比例风险回归。
### 研究结果
**MetabHub概览**：质量控制后研究人群包括364 795名欧洲参与者、251个代谢组性状、129项临床测量变量、54项环境暴露变量、HM3中1 251 123个遗传变异和57种疾病。MetabHub识别出1 465 018条M–Metab–D、292 879条E–Metab–D和128 327条G–Metab–D具有显著间接效应（IE）的中介通路。
**MetabHub详情**：关联模块共包含2 950 764条显著通路，其中G–Metab关联最大，在性别合并、女性和男性数据集中分别为915 899、591 105和460 083条；另记录834 990条G–D、96 886条M–Metab、9385条M–D、39 215条E–Metab和3201条E–D关联。性别比较显示，M–Metab–D通路中236 121条为男女共享，175 439条为女性特异，206 362条为男性特异。重复出现最多的中介物为小LDL胆固醇百分比（S-LDL-C-pct，15 504条通路）、小VLDL胆固醇百分比（S-VLDL-C-pct，15 430条）和小HDL胆固醇百分比（S-HDL-C-pct，15 349条）。共获得154个疾病–性别预测任务，性别合并数据集中MLP在18种疾病中表现最佳，XGBoost为14种，LightGBM为9种，PLR为8种；平均测试集AUROC分别为0.643（性别合并）、0.635（女性）和0.621（男性），25个任务AUROC≥0.70，5个≥0.80，女性2型糖尿病（T2D）的MLP模型表现最佳（AUROC=0.851，AUPRC=0.333）。在157 667名独立参与者中对43种非肿瘤疾病进行Cox分析，性别合并数据集中显著比较的风险比（HR）为1.095至11.596；以第33和67百分位划分时，高风险组慢性肾病（HR=4.90）、T2D（HR=4.37）和慢性阻塞性肺疾病（HR=2.23）风险高于低风险组；36种疾病在至少一个数据集中显示显著分层。
**案例研究1：探索CAD相关关联与代谢物介导通路**：研究人员检查了冠状动脉疾病（CAD），MetabHub识别出55 801条显著代谢物介导通路，临床测量贡献最大（40 339条，72.3%），其次为基因型（7990条，14.3%）和环境暴露（7472条，13.4%）。细颗粒物（PM2.5）通过Omega-3-pct等脂肪酸轴与CAD相连（βIE=?0.004）；脂蛋白(a)[Lp(a)]通过LDL-L（βIE=0.001）等脂蛋白代谢途径与CAD相连；rs7412通过IDL-CE-pct（βIE=0.124）等IDL脂质组成性状与CAD相连，提示rs7412–IDL重塑–CAD通路的生物学一致性。
**案例研究2：利用MetabHub整合探索T2D**：通过全局搜索，腰臀比（WHR）在性别合并数据集中与12个ICD-10类别的44种新发疾病显著相关，T2D的WHR总效应（TE）最大。中介分析识别出236条WHR与T2D间的显著代谢物介导通路，绝对IE最大的代谢物为HDL颗粒大小（βIE=?0.103）、超大VLDL甘油三酯（XL-VLDL-TG，βIE=0.100）和超大VLDL脂质（XL-VLDL-L，βIE=0.098）。预测模块中MLP对T2D判别最佳，女性模型AUROC为0.851；发生T2D者的标准化预测风险明显高于未发生者（事件807例，非事件20 071例）；以第33和67百分位分层，女性高风险组T2D风险为低风险组的3.677倍（HR=3.677，95% CI：3.087–4.380），性别合并和男性分别为4.369和4.956，表明模型在独立纵向队列中保持明确预后价值。
### 讨论与结论
讨论指出，MetabHub的主要贡献在于将关联映射、中介分析、预测和纵向风险分层等互补分析层整合于单一疾病导向资源中。大量中介通路强调血浆代谢物作为上游影响与未来疾病风险之间中间分子层的潜在作用；比较预测信号与关联、中介结果有助于区分主要用于判别的代谢物与受多分析层支持的代谢物。对非重叠157 667名参与者的应用评估了代谢特征是否对应随后的无事件生存差异，而非仅停留于留出测试集性能。中介、预测和风险分层回答概念上不同的问题，同一代谢物在多个模块中出现应视为不同分析视角的趋同观察，而非更强或因果关系的证据。性别合并、女性和男性特异性结果提供了额外解释维度，但显著性差异也可能源于样本量、事件数或统计效能不同，应结合效应估计和置信区间解读。研究局限性包括：仅限欧洲血统参与者、NMR覆盖生化范围窄于非靶向质谱、未纳入扩展UKB NMR发布数据、采用统一协变量调整可能未完全捕捉终点特异混杂（如用药）、NMR性状间强相关使显著通路数不等于独立生物学发现数、中介结果可能受残余混杂和测量误差影响，以及风险分层队列属UKB内部独立验证而非外部验证。研究结论为：MetabHub提供了一个从代谢组关联发现走向通路优先排序、疾病预测和纵向风险评估的实用框架，同时明确区分统计关联、因果解释和临床转化。
