芹菜素通过抑制AKT激活和TGF-β1分泌抑制成纤维细胞介导的卵巢癌细胞增殖

《Scientific Reports》：Apigenin suppresses ovarian cancer cell growth by disrupting TGF-beta1-mediated cancer–stroma interaction via AKT inhibition

　　

摘要

癌症与基质之间的相互作用是癌症进展的关键决定因素。然而，驱动卵巢癌细胞增殖的基质因子及其信号传导机制仍未完全阐明。因此，本研究旨在通过上述相互作用鉴定一个介导卵巢癌细胞增殖的关键基质因子，并评估食物来源多酚对这些促肿瘤相互作用的抑制作用。本研究评估了来自成纤维细胞（FIB）、未分化脂肪细胞、分化脂肪细胞和巨噬细胞的条件培养基（CM）对OVCAR3和OVCAR4细胞增殖的影响。采用液相色谱-串联质谱法进行分泌组分析，以鉴定促进基质生长的因子。随后筛选了一组食物来源多酚，评估其抑制基质细胞分泌上述鉴定因子以及抑制CM介导的卵巢癌细胞增殖的能力。对最有效的多酚——芹菜素（API）进行了进一步研究，以阐明其潜在分子机制及在小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性。成纤维细胞分泌最高水平的转化生长因子β1（TGF-β1），且FIB来源的CM显著增强了OVCAR3和OVCAR4细胞的增殖。然而，TGF-β1介导的生长促进作用需要通过细胞内在的组成性过度激活或额外的成纤维细胞来源因子来激活AKT。在测试的多酚中，API最有效地抑制了TGF-β1的分泌，并减弱了FIB介导的癌细胞增殖。API抑制了FIB和卵巢癌细胞中的AKT激活。在FIB中，API介导的AKT抑制降低了TGF-β1的可利用性，而在卵巢癌细胞中，它抑制了TGF-β1诱导的生长促进所需的AKT依赖性增殖。与上述发现一致，API抑制了成纤维细胞分泌因子诱导的OVCAR3异种移植瘤生长。API可能通过抑制AKT激活，成为一种潜在的卵巢癌辅助治疗策略。