靶向tRNA m7G修饰酶METTL1催化活性的首创抑制剂STM9005：一种作用于实体瘤与血液恶性肿瘤的表观转录组治疗新策略

《Nature》：Pharmacological inhibition of METTL1 as a therapy against solid and blood cancers

N7-甲基鸟苷（m7G）修饰是最普遍的转运RNA（tRNA）修饰之一，主要由METTL1–WDR4蛋白复合物催化。m7G甲基转移酶METTL1已被关联于致癌转化及多种侵袭性恶性肿瘤的维持；然而，靶向tRNA修饰酶的治疗学意义此前未被确立。研究人员报告了STM9005的开发与表征：一种高选择性、强效的首创（first-in-class）tRNA甲基转移酶抑制剂，靶向METTL1。在多种癌症细胞模型（包括白血病、黑色素瘤、胰腺癌、食管癌与小细胞肺癌）中，STM9005处理可阻断细胞生长、引起分化改变并扰乱细胞周期进程。上述细胞效应伴随一类tRNA上m7G的选择性下降及其表达水平降低，进而影响癌基因信使RNA（mRNA）的翻译。研究人员显示，体内药理抑制METTL1可削弱肿瘤生长，并在多组织起源小鼠癌症模型中显著延长存活。综上，结果提供了靶向tRNA甲基化的强概念验证，并表明催化性抑制METTL1是针对多种侵袭性恶性肿瘤的治疗策略。

研究背景与问题提出

超过150种RNA修饰已被描述，其中转运RNA（tRNA，transfer RNA）是修饰最密集的RNA物种之一。tRNA第46位N7-甲基鸟苷（m⁷G₄₆）修饰由METTL1–WDR4异二聚复合物催化，METTL1为催化亚基，WDR4起支架与RNA结合作用。该修饰参与tRNA折叠稳定、翻译调控、应激反应与肿瘤发生。已有研究将METTL1上调与急性髓系白血病（AML）、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、肺癌等侵袭性恶性肿瘤的起始和维持相偶联；但“药理靶向tRNA修饰酶能否成为有效抗癌策略”一直缺乏概念验证。既往表观转录组药物发现多集中于m⁶A通路（如METTL3、FTO），早期METTL1原型抑制剂受限于效价与选择性，无法用于体内治疗学评估。因此，研究人员开展本研究以开发高选择性催化抑制剂，并系统验证“抑制METTL1催化活性可抗肿瘤”