《Current Opinion in Structural Biology》：The dynamics of large biomolecular assemblies
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随着冷冻电子显微镜/冷冻电子断层扫描（cryoEM/cryoET）、计算能力和机器学习的最新进展，大型生物分子组装体的结构解析速度获得了惊人提升。为了将这些静态描述与生物学功能相联系，需要可靠且准确的方法来量化调控动力学的因素。为此，采用简化能量学和/或粗粒化
随着冷冻电子显微镜/冷冻电子断层扫描（cryoEM/cryoET）、计算能力和机器学习的最新进展，大型生物分子组装体的结构解析速度获得了惊人提升。为了将这些静态描述与生物学功能相联系，需要可靠且准确的方法来量化调控动力学的因素。为此，采用简化能量学和/或粗粒化表示的模型已成为整合结构信息、生化分析和物理原理的不可或缺的工具。本文讨论了分子模拟为理解日益增大和复杂组装体中的动力学提供框架的实例。研究人员聚焦于近年来取得显著进展的三个类别：核糖体（ribosome）、病毒衣壳（viral capsids）和核孔复合体（nuclear pore complexes）。每一类都具有独特的物理属性，需要不同的理论和计算策略。这些研究共同提供了丰富的概念和技术基础，有助于塑造研究人员对细胞机器（machinery of the cell）的认识。
研究背景：随着冷冻电子显微镜/冷冻电子断层扫描（cryoEM/cryoET）、计算能力与机器学习的发展，大型生物分子组装体的结构解析速度大幅提升。然而，静态结构描述难以直接关联生物学功能，因为功能通常涉及有序-无序转变、结合/解离步骤和化学反应等动力学过程。过去20年计算资源快速增长，但生物物理学界对超大组装体的研究进展较慢，2000年代多数研究集中在约100个残基的系统，如今多数研究仍局限于少于1000个残基的系统。尽管理论/计算研究大系统的粗粒化/简化模型并不常见，但计算能力已不再是限制因素。该领域进展缓慢存在两大挑战：第一，尽管分子结构常可获得，但提出精确的物理问题需要对各系统有广泛知识，且常存在相互矛盾的经验观察；第二，难以先验地确定哪些理论模型适合解决特定过程，导致大系统研究存在较高的失败风险。为促进大规模组装体研究的广泛开展，研究人员综述了核糖体、病毒衣壳和核孔复合体三个取得显著进展的类别，旨在提供指导以帮助他人开展大规模生物分子组装体研究。
研究人员开展的研究：本综述讨论了分子模拟为理解日益增大和复杂组装体动力学提供框架的实例，聚焦核糖体、病毒衣壳和核孔复合体三类系统。核糖体约2–3 MDa、约25 nm，是最小的讨论系统，也是最深入研究之一的核糖核蛋白（RNP）组装体。病毒衣壳方面，大多数研究采用不同程度粗粒化和/或简化能量学的模型。核孔复合体（NPC）约120 MDa，含800多种蛋白质，是大型生物分子组装体动力学研究的前沿。研究得出：结构基模型（SMOG）等简化模型能有效预测功能性构象转变中的中间体和过渡态；粗粒化模型可揭示衣壳组装和力学性质；NPC模拟揭示了膜张力对NPC收缩/扩张的调控以及无序区域在其中的关键作用。这些研究的重要意义在于：为研究任何大型复杂生物分子组装体提供了广泛的计算和概念框架，并表明组装体并非孤立运作——例如核糖体翻译常与转录偶联，病毒衣壳在感染期间可与NPC相互作用，完整衣壳可经NPC进入细胞核。
关键技术方法：综述涉及的主要方法包括：全原子显式溶剂模拟（适用于已知构象附近的动力学研究）；粗粒化模型（包括Martini模型和基于形状的粗粒化SBCG方法）；全原子结构基SMOG模型及其粗粒化变体（仅天然相互作用为吸引，适用于超大系统模拟）；离子基SMOG变体（计算浓度依赖的自由能垒）；以及机器学习方法（卷积神经网络和几何深度学习模型用于预测离子位置）。研究还结合了冷冻电子显微镜（cryoEM）、冷冻电子断层扫描（cryoET）和原子力显微镜实验。本文为综述，未涉及特定样本队列来源。
研究结果：
核糖体：全原子显式溶剂模拟
