巨大12厘米胰腺胰岛素瘤：肿瘤演变、管理及病理学考量

《A&A Practice》：Giant 12 cm Pancreatic Insulinoma: Tumor Evolution, Management, and Pathologic Considerations

　　胰岛素瘤通常是小型胰腺神经内分泌肿瘤，但也有巨大变异型的报道。我们描述了一位63岁女性，因异常巨大的12厘米胰腺肿块导致难治性低血糖，且药物治疗无效。她很快接受了手术切除，术后低血糖迅速缓解。组织病理学检查显示为高分化pT3N0神经内分泌肿瘤，胰岛素及胰腺和十二指肠同源框1染色阴性，胰岛素瘤相关蛋白1、α-地中海贫血/智力发育迟缓X连锁蛋白及α-1抗胰蛋白酶染色阳性。复查影像未见肿瘤复发。本病例展示了一种罕见的表现，并强调了用于区分不同胰岛素瘤表型的关键免疫组化染色。

**引言**

胰岛素瘤是罕见的胰腺神经内分泌肿瘤，年发病率约为每百万人1-4例，通常较小（<2厘米）且为良性。1 巨大胰岛素瘤极为罕见，常表现为更严重的症状和更复杂的管理策略。诊断依赖于低血糖时胰岛素分泌不当的临床和生化证据，并通过影像学支持。胰岛素免疫组化染色用于支持诊断，但并非必需，因为临床功能与激素染色可能不一致。研究进展加深了人们对胰岛素瘤演变过程中变化如何导致不同临床、生化和免疫组化表现的理解。胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）于2015年首次被描述为神经内分泌肿瘤的免疫组化标志物，现已被纳入美国国家综合癌症网络指南，作为神经内分泌分化的3个核心标志物之一。2,3

研究日益关注能够提高诊断效能并提供肿瘤行为洞察的生物标志物。? α-地中海贫血/智力发育迟缓X连锁蛋白的缺失、胰腺和十二指肠同源框1的表达以及α-1抗胰蛋白酶的表达，是侵袭性胰岛素瘤研究中额外的标志物。?

我们报告一例63岁女性，突发严重难治性低血糖，由12厘米胰腺肿块引起。多学科评估确立了这一极其罕见的“失效胰岛素瘤”表现的诊断。患者已对本文发表给予知情同意。

**病例报告**

一位63岁女性，有高血压、骨质疏松、室上性心动过速及脑卒中病史，因持续性低血糖从急诊入院。家族史中母亲有糖尿病，且有BRCA1家族史，但患者基因检测为阴性。患者症状始于6个月前，当时因左侧无力和低血糖就诊于急诊。之后她开始在家监测血糖，发现持续性空腹低血糖，3个月后就诊内分泌科。当时临床表现提示可能为胰岛素瘤，皮质醇水平正常。患者随后接受了院内监测下的禁食试验，收集的实验室结果支持胰岛素瘤诊断：空腹胰岛素原591 pmol/L、C肽6.9 ng/mL、胰岛素18 mU/L、β-羟丁酸0.09 mmol/L，以及胰高血糖素刺激后血糖升高>25 mg/dL。入院前1个月的门诊横断面CT检查显示胰腺尾部及远端体部有一个12厘米肿块。

住院期间，她需要升级降糖药物和静脉输注，包括葡萄糖输注、二氮嗪和奥曲肽。尽管采取了最大限度的药物治疗，低血糖仍恶化，遂评估紧急手术。额外的检查包括胰岛素抗体检测和降糖药物筛查，均为阴性，排除了自身免疫性和外源性原因。

复查CT显示胰腺尾部巨大肿瘤延伸至脾门并邻近左肾上腺，无转移证据（图1）。鉴于难治性低血糖和肿瘤负荷，患者被送往手术室进行根治性治疗。

图1
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横断面CT成像显示胰腺肿瘤，无肝或肺转移证据。

术中，在胰腺远端发现巨大肿瘤，邻近横结肠系膜并累及左肾上腺前部。患者接受了无并发症的整块远端胰腺切除术和脾切除术，同时切除横结肠系膜和部分左肾上腺（图2）。

图2
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术中肿瘤标本。

术后第1天，低血糖缓解，伴有一过性高血糖。她不再需要葡萄糖输注，血糖水平最终稳定。术后病程其他方面无特殊，术后第3天出院。

最终手术病理显示高分化胰腺神经内分泌肿瘤（KI-67 6.6%，世界卫生组织2级），最大径12厘米，有淋巴血管侵犯阳性，0/15枚淋巴结阳性（pT3N0）。切缘阴性，脾脏和切除的肾上腺部分均无肿瘤（图3）。肿瘤标志物突触素和嗜铬粒蛋白阳性，但胰岛素免疫染色阴性。鉴于患者在这例异常巨大的肿块中症状迅速出现，进一步检测以更好地了解疾病进程。总体而言，肿瘤突触素、嗜铬粒蛋白、INSM1、α-1抗胰蛋白酶和α-地中海贫血/智力发育迟缓X连锁蛋白染色阳性，而胰岛素和胰腺和十二指肠同源框1染色阴性（图4）。

图3
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苏木精-伊红（H&E）切片。（A）肿瘤与周围器官的分界。（B）放大显示巢状和小梁状结构，细胞均匀圆形，具有神经内分泌分化典型的“盐和胡椒”样染色质。

图4
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免疫染色。（A）突触素10×，（B）INSM1 10×，（C）AAT 20×，（D）ATRX 20×。AAT，α-1抗胰蛋白酶；INSM1，胰岛素瘤相关蛋白1；ATRX，α地中海贫血/智力发育迟缓X连锁蛋白。

患者此后已在门诊随访，情况良好。所有低血糖症状（此前符合Whipple三联征每日发作）均已缓解，血糖测量值稳定在120-130 mmol/L。影像学检查显示肿瘤已完全切除（图5）。

图5
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术后CT显示胰腺体尾部及脾脏完全切除，无残留肿瘤或复发证据。

**讨论**

除了其极大的体积和临床严重程度外，本病例还突出了较大神经内分泌肿瘤的重要诊断过程。虽然胰岛素瘤在免疫组化上经典表现为胰岛素阳性，但许多病例染色阴性，推测是由于快速激素分泌导致细胞内储存丧失、肿瘤异质性，以及较大或高级别肿瘤中的去分化。?,? 在一组80例接受胰岛素瘤手术的患者中，恶性肿瘤仅7例中3例胰岛素染色阳性，而良性肿瘤73例中66例阳性。? 这种不一致性很重要，因为功能性胰岛素瘤的诊断是临床和生化层面的，而非通过免疫组化。在Zhao等? 对292例胰岛素瘤患者的单中心系列研究中，高达20%的患者胰岛素免疫组化阴性，但100%的患者在切除后低血糖缓解。

本病例的独特之处在于患者无淋巴结或远处转移，肿瘤病理学呈良性表现。在Callacondo等1? 的3例巨大胰岛素瘤（10-15厘米）参考系列中，所有肿瘤均胰岛素阳性，且所有患者均有肝转移和复发。其中1例复发并需右肝切除术，1例死于转移，另1例局部复发但仍无症状。此外，我们患者肿瘤的整体特征在此前的巨大胰岛素瘤报告中未被描述过，显示了这些肿瘤未知的更广泛生物学谱系。

本病例突显了巨大胰岛素瘤的罕见表现，并强调了理解这些肿瘤更罕见表现的关键诊断标志物，强调了临床相关性的重要性以及需要进一步研究将肿瘤行为与生化和遗传变化联系起来。

**披露**

作者贡献：S. Hormozian、A. Ko和Z. Song参与概念和设计；S. Hormozian、A. Ko、M. Teherian和Z. Song参与数据收集；所有作者参与分析和解释、撰写和修订。所有作者批准最终版本提交，并同意对报告负责。Z. Song为文章担保人。

财务披露：无报告。

已获得本病例报告的知情同意。