DE-EA：一种用于挖掘高阶相互作用中动态网络生物标志物的双编码进化算法

《Computational Biology and Chemistry》：DE-EA: A double-encoded evolutionary algorithm for mining dynamical network biomarkers in higher-order interaction

　　

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  一种新的进化方法能够识别疾病进展中的早期预警生物标志物。
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  基因选择与高阶交互被联合优化。
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  时间序列数据揭示了疾病临界转变附近的生物标志物。
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  五个独立数据集验证了所提出的生物标志物发现方法。
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  高阶交互提高了对临界转变信号的识别能力。

引言

在疾病恶化之前识别早期预警信号，对于实现复杂疾病的早期诊断具有重要意义。与区分疾病状态的静态生物标志物（Zeng等，2013）不同，动态网络生物标志物（DNBs）最近被提出，用于表征从正常状态到疾病前状态，最终到疾病状态的进展过程中的动态相互作用（Zeng等，2014）。疾病前状态被认为是系统进入不可逆疾病状态之前的关键状态，伴随着系统动力学的剧烈变化，这代表了系统从一个状态快速转变到另一个状态的节点，类似于数学中动力系统理论中的分岔概念（Van der Maas和Molenaar，1992）。因此，在疾病进展过程中识别疾病前状态及其相关的早期预警信号至关重要。

DNB理论推导出一个综合指数（$CI$），基于分子表达的相关性和方差来识别DNBs（Chen等，2012）。在此理论基础上，开发了多种计算方法及各种定量测量方法，用于检测DNBs和临界点。例如，一个名为渐进模块网络（PMN）的框架被用于识别代表疾病前阶段的DNBs，其中一组基因获得最高分数（Zeng等，2014）。我们先前开发了一种基于模型的方法，通过将动态网络构建和分子模块识别结合在优化框架下，来识别DNBs（Li等，2015）。其他几项研究也将DNB识别问题转化为优化问题，包括最大化正常状态与疾病状态之间的信号差异（Vafaee，2016），以及使用多目标优化算法最大化不同指数（Coleto-Alcudia和Vega-Rodríguez，2021；Liang等，2022）。然而，所有现有方法都基于成对交互来识别DNBs，忽略了高阶交互（HOIs）。

最近，越来越多的证据表明，包括生物系统在内的复杂系统是由HOIs驱动的，超越可能过度简化复杂系统本质的传统成对交互（Battiston等，2020；Boccaletti等，2023）。为了全面理解生物系统，必须超越成对交互的局限，考虑系统单元之间的组内和组间交互，即高阶结构。HOIs，如蛋白质-蛋白质相互作用（Aittokallio和Schwikowski，2006）和神经元相互作用（Schneidman等，2006），在各种现实系统中普遍存在。此外，基因和代谢物通常在称为复合物的小群体内进行交互，表明存在HOIs（Vermeulen等，2020）。先前的研究表明，HOIs的存在可能显著影响网络系统的动力学，可能导致状态之间的突变转变（Battiston等，2021）。因此，HOIs可能为检测DNBs和复杂疾病早期诊断的早期预警信号创造新的机会。

DNB理论已被证明是识别疾病进展中临界转变的有效框架。然而，现有的DNB识别方法主要基于成对交互，因此没有明确考虑多个基因之间的高阶协作关系。鉴于越来越多的证据表明HOIs可以影响复杂生物系统的动力学，这一局限性促使我们将DNB识别从成对网络扩展到高阶结构。

因此，本研究的目标是开发一种计算框架，能够识别DNBs，表征其相关的高阶交互结构，并从时间序列数据中预测疾病状态转变之前的临界点。为实现这一目标，我们提出了一种双编码进化算法（DE-EA）。DE-EA通过相关性引导的近似构建超边来模拟多基因协同行为，并采用双编码染色体，通过进化搜索同时优化DNB基因选择和超边拓扑。优化目标旨在最大化高阶CI的时间变化，从而实现临界状态转变的识别。

本研究的主要贡献总结如下。首先，我们提出了一种用于动态网络生物标志物识别的双编码进化算法（DE-EA），将DNB挖掘从成对网络扩展到高阶结构。其次，我们引入了双编码机制，同时表示DNB候选基因及其相应的高阶交互结构，使这两个组成部分能够在进化搜索过程中联合优化。第三，我们通过基于动态网络中临界转变特征制定优化目标，将高阶结构纳入DNB挖掘过程，从而实现从时间序列数据中识别DNBs及其相关的临界转变点。最后，我们在跨越不同物种、疾病和实验条件的多个时间序列数据集上验证了所提出的方法，并通过分类实验进一步评估了识别的DNBs。还进行了消融研究，以评估高阶交互对DNB识别的贡献。与现有研究不同，我们的方法不是在成对网络上进行，而是在超图的高阶结构内进行，这与多个基因相互作用以完成生物学功能的场景直观一致。近年来，智能优化算法已被应用于生物医学数据分析（Dhanka等，2025）。我们采用进化算法（EA）（Vikhar，2016）来解决优化问题。鉴于高阶结构的独特性质，我们引入了一种新的编码方法，称为双编码方法，以及专门的交叉和变异策略，允许将DNB候选基因及其相应的高阶结构一起编码为EA中的染色体。通过采用留一交叉验证（LOOCV），我们在几个真实时间序列数据集上评估了DE-EA在识别早期预警信号和状态方面的有效性，并将其与现有方法进行了比较。此外，还进行了消融研究，以进一步说明在DNB识别中考虑HOIs的重要性。

章节摘要

数据集

我们所提出方法的验证和比较是在从美国国家生物技术信息中心（NCBI）的基因表达综合数据库（GEO）获得的五个高维时间序列微阵列数据集上进行的（Barrett等，2012）。这些数据集代表不同的物种和生物学条件，其详细信息见表1。这些数据集选自先前研究中使用的数据集，以评估DE-EA的泛化能力。

高阶交互

高阶

识别的DNB及验证

对这些数据集的验证表明了我们识别的DNBs区分疾病前状态的能力。结果详见表4，证明了我们方法的有效性。

DE-EA识别的DNBs（$\chi$）以及作为疾病转变信号的临界点$t^{?}$见表5。超边中的基因随时间变化，表明DNBs高阶结构的转变（见图6）。

从结果可以看出

讨论

在本研究中，我们介绍了一种在超图的高阶结构中从与复杂疾病相关的时间序列微阵列数据中识别DNBs的新方法。这项工作通过纳入高阶交互（HOIs），为解决DNB识别挑战建立了一个新的研究范式。我们的方法将DNB识别表述为一个优化问题，使用DE-EA求解，同时采用双编码策略来编码DNB候选基因及其高阶交互结构。

CRediT作者贡献声明

Yuhe Wang：撰写——初稿、可视化、资源、方法学、正式分析、概念化。Suoqin Jin：撰写——审阅与编辑、验证、监督、正式分析。Kang Wu：撰写——审阅与编辑、资源、项目管理。Xiufen Zou：撰写——审阅与编辑、监督、概念化。Lizhong Dai：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、经费获取。

基金

本工作受国家自然科学基金重大研究计划（项目编号：92374108）和国家自然科学基金重点项目（项目编号：12331018和11831015）资助。

利益冲突声明

作者声明，他们不知道可能影响本论文所述工作的已知竞争经济利益或个人关系。

致谢

本工作是在第一作者于武汉大学攻读博士学位期间启动的，随后在作者目前在圣湘生物科技股份有限公司的工作期间进一步发展和完成。我们感谢武汉大学超算中心为我们提供计算基础设施。我们感谢圣湘生物科技股份有限公司的Manhua Luo和Zhibin Cai在研究概念和实验验证方面的指导。所有作者阅读并批准了

Yuhe Wang|Suoqin Jin|Kang Wu|Xiufen Zou|Lizhong Dai