正常压力脑积水（Hakim综合征）：一种脑血管疾病——Salomón Hakim（1922–2011）的贡献

《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》：Normal-pressure hydrocephalus (Hakim’s syndrome): A cerebrovascular disorder. The contributions of Salomón Hakim (1922–2011)

　　

目的：1957年，哥伦比亚神经外科医生Salomón Hakim（1922–2011）发现了正常压力脑积水（normal-pressure hydrocephalus，NPH），这是一种涉及脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）循环、脑动脉和静脉血流以及类淋巴循环（glymphatic circulation）的脑血管疾病。 方法：研究人员回顾了Hakim的贡献，从他最初在哥伦比亚波哥大研究并治疗的7例NPH患者开始，以及1965年他与波士顿马萨诸塞总医院和哈佛医学院的神经病学、神经病理学和神经外科学同事联合发表的原始文章。研究人员介绍了Hakim关于NPH病理生理学的实验研究，这些研究使他成功设计了用于NPH外科治疗的脑脊液分流阀。 结果：尽管NPH的典型临床特征以脑室扩大（ventriculomegaly）和Hakim三联征（步态异常、尿失禁和认知功能下降）为核心，但其流行病学测量仍受到诊断不足的影响。早期脑室显像的困难已通过计算机断层扫描（computerized tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）脑图像得到解决，尤其是在老年人频繁跌倒之后，使得通过测量Evans指数（Evans index）、胼胝体角（callosal angle）和ALVI指数（ALVI index）来量化脑室扩大成为可能。近期引入的动脉自旋标记磁共振成像（Arterial Spin-Labeled Magnetic Resonance Imaging，ASL-MRI）用于在脑脊液穿刺试验（CSF tap test）后量化脑血流量（cerebral blood flow，CBF），简化了NPH的诊断。否认NPH存在的观点基于缺乏随机、安慰剂对照试验，但国际试验已证明脑脊液分流术的获益，从而回应了这一质疑。 解读：研究人员确认了NPH——由Salomón Hakim发现的临床综合征——的存在，这是一种可治愈的脑血管疾病，但被严重低估诊断；研究人员强调了未经治疗的NPH患者总体预后不良，与外科治疗后通常恢复正常生活形成鲜明对比。鉴于Salomón Hakim对该神经系统疾病的发现、发病机制、临床和外科治疗所做出的广泛而宝贵的贡献，在其发现70年后，研究人员建议将特发性正常压力脑积水更名为Hakim综合征。

论文解读：正常压力脑积水（Hakim综合征）——从发现到现代诊疗的七十年

一、研究背景与问题

正常压力脑积水（normal-pressure hydrocephalus，NPH）是一种以步态失用、认知障碍和膀胱功能障碍三联征为临床特征，并在影像学上表现为脑室扩大且颅内压正常的临床综合征。该疾病由哥伦比亚神经外科医生Salomón Hakim于1957年首次发现。尽管NPH是老年人反复跌倒的常见原因，但在美国，它被视为罕见疾病，在医学界几乎不为人知，存在严重的诊断不足现象。这种“诊断性NPH盲区”的原因值得深入分析，以提高医生对老年人群中NPH日益增长发病率的认识。

二、研究内容与结论

研究人员回顾了Salomón Hakim的生平及其对NPH发现、病理生理学理解、诊断和外科治疗方面的贡献。Hakim于1922年出生于哥伦比亚巴兰基亚，父母为黎巴嫩移民。他在波哥大完成医学教育后赴波士顿接受神经外科培训，师从Gilbert Horrax和James Poppen，并在Charles Miller Fisher和Raymond Delacy Adams指导下接受神经病理学培训。1952年返回波哥大后，Hakim开始神经外科执业，并在军事医院担任神经外科主任，同时在哥伦比亚国立大学和哈维里亚纳大学任教。

1957年12月，Hakim在波哥大圣胡安德迪奥斯大学医院接诊了他的第一例NPH患者——一名因车祸导致严重头部损伤和脑室内出血的16岁青少年。该患者经脑室腹腔分流术后恢复正常生活。此后，Hakim陆续诊治了多例NPH患者，包括一名52岁的职业长号演奏者，其表现为记忆障碍、步态不稳和尿失禁，经腰椎穿刺和脑室心房分流术后显著改善。这些病例后来成为Hakim与Adams于1965年发表的 seminal 论文的基础。

在病理生理学方面，Hakim运用物理学定律解释了NPH的发病机制。他提出，脑室内脑脊液压力作用于脑室壁的力等于压力乘以表面积（力=压力×面积），即帕斯卡定律。脑脊液压力传递至粘弹性脑组织，诱导脑室周围区域产生同心组织应力，解释了NPH中脑室周围和深部白质病变的存在。此外，Hakim根据拉普拉斯定律证明，扩张脑室所需的压力高于维持脑室扩张所需的压力。

三、主要技术方法

研究人员通过回顾Hakim的原始病例记录、1964年Olga de Heredia de Dávila的学位论文以及1965年发表于《神经科学杂志》和《新英格兰医学杂志》的原始文章，系统梳理了NPH的发现历程。在诊断技术方面，从Hakim时代使用的气脑造影术（pneumoencephalography），到20世纪70年代计算机断层扫描（CT）和80年代磁共振成像（MRI）的出现，使得脑室可视化更加简便。当前诊断中采用Evans指数、胼胝体角和ALVI指数量化脑室扩大。近年来引入的动脉自旋标记磁共振成像（ASL-MRI）可在腰椎穿刺放液试验（LVLP）前后无创量化脑血流量（CBF），简化了NPH的诊断和手术患者筛选。

四、研究结果

NPH的病理生理学：Hakim通过粘弹性脑模型实验证明了液压效应，即脑脊液压力对脑室壁施加的力为压力与面积的乘积。脑脊液压力传递至脑组织形成经脑室壁压力梯度（transmantle pressure），导致室管膜细胞功能障碍、浅表脑静脉回流受压和脑动脉血流减少，引起脑低灌注。2022年Bonney等人得出结论，NPH本质上是一种导致全脑动脉灌注下降的脑血管疾病。2026年Bubenikova等人总结了NPH的病理生理机制，主要归因于脑脊液积聚和排出延迟导致的脑室扩大，进而增加脑室周围白质的机械应力。其他促成因素包括室管膜损伤、脑血流受损、经脑室壁压力增加、脑脊液与组织间液相互作用改变、小动脉痉挛、星形胶质增生和神经炎症，以及代谢和渗透压调节紊乱，还有类淋巴系统功能障碍——尤其在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中。高达20%的NPH病例存在遗传成分。

NPH的临床诊断：步态和平衡障碍是NPH临床三联征的标志性特征，通常是最早出现的症状，导致反复无诱因跌倒。尿失禁和皮质下额叶认知功能下降是Hakim三联征的另外两个要素，但常被忽视或视为独立合并症。大容量腰椎穿刺（LVLP）引流40至50 mL脑脊液后的步态和平衡反应是筛选分流手术患者最广泛使用的测试。定量步态和平衡测试如计时起立行走测试（Timed Up-and-Go test）、Berg平衡量表和Tinetti定向移动评估量表在LVLP前后进行，可提供引流脑脊液后快速改善的客观数据。ASL-MRI作为一种新型、完全无创、无辐射的方法，可在疑似NPH患者LVLP前后测量全脑CBF，有助于NPH诊断和手术患者选择。

NPH存在性的争议：在脑成像技术出现之前，NPH被认为是罕见疾病，近十年来反复出现否认其存在的观点。2015年美国神经病学学会发布了NPH诊断和外科治疗指南，但随即被一篇社论质疑，声称缺乏安慰剂对照数据禁止对NPH患者进行外科治疗。2017年另一篇社论甚至断言“这种疾病实际上并不存在”。然而，2025年9月Luciano等人发表于《新英格兰医学杂志》的PENS试验（安慰剂对照特发性NPH分流疗效试验）是一项国际多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照试验，证明了分流手术对NPH患者步态的显著改善。梅奥诊所的Neil Graff-Radford评价这是“该领域的里程碑式试验，是一级证据证明手术对NPH患者有帮助”。

NPH的外科治疗：1966年，Hakim设计了第一个脑脊液分流阀，采用硅胶和双阀连接不锈钢管和人造蓝宝石，成功用于他的第一例患者，并获得美国专利。1973年，Hakim设计了通过磁性经皮机制解决直立位脑脊液过度引流问题的阀门，随后又设计了新型自调节阀。1975年，他设计了第一个抗重力阀。1984年，Hakim父子与瑞士钟表匠Luc Tissot合作成立Medos公司，利用微技术生产了Medos-Hakim可编程阀，即后来由强生公司分销的Codman-Hakim阀。Salomón Hakim于2011年5月5日在波哥大去世，享年89岁。他的儿子Carlos Hakim是生物医学工程师，最近获得了自调节脑积水阀的专利；Rodolfo是神经病学家，Fernando是神经外科医生。

五、讨论与结论

研究人员确认了NPH的存在——这是由Salomón Hakim发现的临床综合征——一种可治愈但被严重低估诊断的脑血管疾病。未经治疗的NPH患者总体预后不良，而外科治疗通常能使患者恢复正常生活。鉴于Salomón Hakim对该疾病的发现、发病机制、临床诊断和外科治疗做出的广泛而宝贵的贡献，在其发现70年后，研究人员建议将特发性正常压力脑积水更名为Hakim综合征，以纪念这位先驱的卓越贡献。