《The International Journal of Biological Markers》：FPSA, a potential risk factor for thyroid nodules by gender: A cohort study in China
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背景：甲状腺结节（thyroid nodules）的全球患病率持续上升，鉴于其具有恶性转化潜能，临床关注日益增加。尽管肿瘤标志物（tumor markers）常被检测以辅助恶性评估，但其预测甲状腺结节发生的潜力及用于早期风险分层（early risk stra
背景：甲状腺结节（thyroid nodules）的全球患病率持续上升，鉴于其具有恶性转化潜能，临床关注日益增加。尽管肿瘤标志物（tumor markers）常被检测以辅助恶性评估，但其预测甲状腺结节发生的潜力及用于早期风险分层（early risk stratification）的价值仍未充分确立。方法：在这项前瞻性队列研究（prospective cohort study）中，462名成人入组后接受三次标准化体格检查（physical examinations）。研究人员收集了包括人口学（demographics）、人体测量学（anthropometrics）、生命体征（vital signs）、实验室参数（laboratory parameters）及超声确认的甲状腺结节状态（ultrasound-confirmed thyroid nodule status）在内的综合基线数据。采用方差膨胀因子（VIF，variance inflation factor）和最小绝对收缩和选择算子（LASSO，Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）进行变量筛选，并采用逻辑回归（logistic regression）进行统计分析。结果：最终分析队列共纳入302名参与者。在该队列中，女性（female sex）、年龄（age）、体重指数（BMI，body mass index）和舒张压（DBP，diastolic blood pressure）与甲状腺结节发生显著相关。进一步采用离散时间风险模型（discrete-time hazard model）分析显示，年龄、收缩压（SBP，systolic blood pressure）和游离前列腺特异性抗原（FPSA，free prostate-specific antigen）与第二和第三次检查时的结节发生显著相关。在男性中，逻辑回归识别年龄、BMI和FPSA为显著危险因素，离散时间风险模型确认年龄、FPSA为独立预测因子。然而在女性中，逻辑回归显示年龄为危险因素而DBP为保护因素，该结果在离散时间风险模型中得到重复。结论：女性、年龄、BMI、DBP和FPSA与甲状腺结节发生呈不同关联：FPSA为男性特异性风险标志物，而DBP在女性中具有保护作用。这些发现指向性别特异性生物学通路（sex-specific biological pathways），值得开展机制研究（mechanistic study）并在不同人群中验证（validation）。
一、研究背景与问题
甲状腺结节（thyroid nodules，甲状腺内离散病变）的全球患病率不断上升，中国患病率约为36.9%，全球约为34%—66%。多数结节为良性，但7%—15%为恶性肿瘤。甲状腺癌幸存者承受较高的心理和经济负担；即使为良性结节，排除恶性所需的诊断流程亦带来显著经济负担。年龄、女性、体重指数（BMI，body mass index）升高、碘缺乏及既往电离辐射暴露是已建立的甲状腺结节危险因素；代谢参数及高脂血症与甲状腺结节患病风险相关。相反，循环肿瘤标志物与甲状腺结节患病或恶性风险的关系仍不充分。既往相关研究多为横断面设计，难以判断标志物升高与结节发生的时间先后，因而限制因果推断。基于此，研究人员开展前瞻性队列研究，评估基线循环肿瘤标志物水平是否与甲状腺结节发生相关，并识别可用于临床前风险分层的候选生物标志物。
二、研究开展、结论与意义
研究人员在南京中医药大学附属中西医结合医院（Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine）体检中心开展前瞻性队列研究，最终纳入302名参与者，完成三次标准化体检。全人群分析显示女性、年龄、BMI和舒张压（DBP，diastolic blood pressure）与甲状腺结节发生显著相关；离散时间风险模型显示年龄、收缩压（SBP，systolic blood pressure）和游离前列腺特异性抗原（FPSA，free prostate-specific antigen）与第二、第三次检查时结节发生显著相关。性别分层后，男性中FPSA为独立风险预测因子；女性中DBP为保护因素。研究结论提示FPSA为男性特异性风险标志物，DBP在女性中具有保护作用，指向性别特异性生物学通路，并支持常规体检指标用于甲状腺结节风险分层的潜在价值，仍需机制研究和多人群验证。
三、主要技术方法
依托上述体检中心2017年1月至2022年3月招募462名成人，入组后完成三次标准化体检；排除第一次检查发现结节140例及资料不完整20例，302例进入分析。收集人口学、人体测量、生命体征、实验室参数和超声确认的甲状腺结节状态。变量筛选用相关分析（|r|>0.7剔除）、方差膨胀因子（VIF，variance inflation factor）共线性诊断、最小绝对收缩和选择算子（LASSO，Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）及5×5折交叉验证；统计采用多变量逻辑回归、ROC曲线与AUC、Bootstrap 1000次内部验证及离散时间风险模型，并行性别分层分析。
四、研究结果
1. 总体队列与全人群逻辑回归：302名参与者平均年龄45.89±12.07岁，男性196名（64.9%），女性106名（35.1%），平均BMI 24.36±3.49 kg/m
2；最终68名检出甲状腺结节。经变量筛选纳入性别、年龄、BMI、DBP、促甲状腺激素（TSH，thyroid-stimulating hormone）和糖类抗原125（CA125，carbohydrate antigen 125）后，多变量逻辑回归显示女性（OR=2.153，95% CI：1.094—4.240，P=0.026）、年龄（OR=1.053，95% CI：1.026—1.081，P<0.001）、BMI（OR=1.166，95% CI：1.054—1.291，P=0.003）与结节发生正相关，DBP（OR=0.961，95% CI：0.932—0.991，P=0.010）呈负相关；TSH、CA125无显著关联；模型AUC为0.733。
2. 全人群离散时间风险模型：以第一次检查生理参数为预测因子分析第二、第三次检查结节发生，年龄（HR=1.041，95% CI：1.018—1.064，P<0.001）、SBP（HR=0.982，95% CI：0.966—0.997，P=0.023）和FPSA（HR=4.666，95% CI：1.134—16.701，P=0.023）显著相关；性别呈边缘非显著关联（HR=1.815，95% CI：0.995—3.311，P=0.052）；period、BMI、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3，free triiodothyronine）和CA125未达统计学显著。
3. 男性亚组：196名男性中，第二次检查发现32例结节，第三次新增5例。逻辑回归显示年龄（OR=1.042，95% CI：1.009—1.076，P=0.012）、BMI（OR=1.131，95% CI：1.001—1.277，P=0.048）和FPSA（OR=8.373，95% CI：1.215—57.687，P=0.031）显著相关，TSH不显著；AUC为0.719。离散时间风险模型显示年龄（HR=1.033，95% CI：1.009—1.058，P=0.008）和FPSA（HR=4.915，95% CI：1.170—18.108，P=0.022）与风险升高相关，period变量（HR=0.487，95% CI：0.246—0.907，P=0.030）与风险降低相关。
4. 女性亚组：106名女性中，第二次检查发现18例结节，第三次新增13例；因生理性缺失或不可测，前列腺特异性抗原（PSA，prostate-specific antigen）和FPSA被排除。逻辑回归显示年龄（OR=1.060，95% CI：1.009—1.121，P=0.027）为危险因素，DBP（OR=0.929，95% CI：0.877—0.977，P=0.007）为保护因素；BMI、神经元特异性烯醇化酶（NSE，neuron specific enolase）和癌胚抗原（CEA，carcinoembryonic antigen）不显著；AUC为0.775。离散时间风险模型显示年龄（HR=1.034，95% CI：1.001—1.067，P=0.039）与风险升高相关，DBP（HR=0.954，95% CI：0.921—0.988，P=0.010）与风险降低相关；BMI和period变量不显著。
五、讨论部分总结
研究人员指出，FPSA通常被视为前列腺特异性抗原并广泛用于前列腺癌诊断，但新近证据提示其与非前列腺疾病相关，如多囊卵巢综合征、慢性肾脏病、阿尔茨海默病和乳腺癌等，且在非前列腺及非乳腺组织中可检测到。尽管尚无研究直接探讨FPSA与甲状腺结节的关系，上述证据为评估FPSA在非前列腺疾病中的潜在生物标志物价值提供了生物学合理性。作者提出一种待验证假设：睾酮可上调FPSA表达，且甲状腺功能与性激素水平相关；Wistar大鼠实验显示睾酮可增强甲状腺有丝分裂活性，故睾酮刺激FPSA产生并增强甲状腺增殖活性可能是解释路径，但需针对性检测雄激素相关指标的直接证据。BMI作为甲状腺结节危险因素与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等既往证据一致；但本研究中血脂与甲状腺结节无显著关联，与部分既往研究不同。作者解释，本研究采用队列设计并以基线数据评估长期风险，肥胖相关高血压和血脂异常可能尚未在基线诊断，而横断面研究更易混淆因果。方法学优势包括：首次前瞻性评估肿瘤标志物（包括FPSA）作为甲状腺结节潜在危险因素；采用纵向队列评估时间关联；利用重复测量识别长期风险因素。局限包括：检查间隔不严格统一；样本量较小、单中心、南京人群外推受限；仅收集结节有无，缺少分类及良恶性信息；未能纳入甲状腺结节相关混杂因素，未来需多中心、更大样本及问卷评估。
研究结论（翻译）：研究人员的发现提示，女性、年龄、BMI、DBP和FPSA与甲状腺结节发生呈不同关联：FPSA为男性特异性风险标志物，而DBP在女性中具有保护作用。这些发现指向性别特异性生物学通路，值得开展机制研究并在不同人群中验证。性别分层分析提示，男性中FPSA与甲状腺结节风险呈正相关，而女性中DBP呈反向关联。这些结果支持常规体检—包括测量FPSA、BMI和DBP—在甲状腺结节风险分层中的潜在效用。
