《Frontiers in Oncology》：Clinical and CT body-composition model for major pathological response to neoadjuvant tislelizumab, albumin-bound paclitaxel, and nedaplatin in esophageal squamous cell carcinoma
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背景： 少肌症（sarcopenia）和骨质疏松（osteoporosis）与不良治疗结局相关，且在食管癌患者中显著诊断不足。尽管新辅助免疫化疗（neoadjuvant immunochemotherapy，NACI）在食管鳞状细胞癌（esophageal s
背景： 少肌症（sarcopenia）和骨质疏松（osteoporosis）与不良治疗结局相关，且在食管癌患者中显著诊断不足。尽管新辅助免疫化疗（neoadjuvant immunochemotherapy，NACI）在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中显示出良好的疗效，但预测治疗反应仍是主要的临床难题。
目的： 本研究旨在评估少肌症和骨质疏松与病理反应的相关性，并开发一个基于临床和计算机断层扫描（computed tomography，CT）的预测模型，用于ESCC患者NACI治疗结局的预测。
方法： 研究人员对179例接受新辅助替雷利珠单抗、白蛋白紫杉醇和奈达铂治疗后行根治性切除术的ESCC患者进行了回顾性分析。在500次分层bootstrap重采样中，每次使用五折交叉验证确定最优LASSO惩罚参数，随后进行Firth逻辑回归。聚合的袋外预测经五折交叉拟合重校准。采用AUC、准确度、灵敏度、特异度、Brier评分、校准截距和斜率、Hosmer–Lemeshow检验及决策曲线分析评估模型的区分度、校准度和临床效用。
结果： 对照组、单纯骨质疏松组、单纯少肌症组和骨少肌症（osteosarcopenia）组的主要病理反应（major pathological response，MPR）率分别为70.0%、40.0%、22.0%和8.3%。在多变量Firth逻辑回归中，较低肿瘤分级、无合并症、无脉管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）、无少肌症以及较高的肌间脂肪组织（intermuscular adipose tissue，IMAT）面积百分比与实现MPR的可能性更大相关，而骨质疏松与MPR无显著相关性（P = 0.130）。交叉拟合重校准模型在阈值0.405下达到AUC 0.885（95% CI，0.835–0.934），准确度0.818，灵敏度0.840，特异度0.800。校准结果满意（Brier评分0.136；截距?0.009；斜率0.960；Hosmer–Lemeshow P = 0.219），决策曲线分析显示在0.08–0.80阈值范围内具有临床净获益。
结论： 无少肌症和较高的IMAT面积百分比与实现主要病理反应的可能性更大相关。结合临床和CT的模型显示出良好的内部验证性能。
论文解读
一、研究背景与目的
食管癌是全球第七大常见癌症和第六大癌症相关死亡原因，中国占全球食管癌病例和死亡人数的一半以上，其中食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）约占90%。新辅助放化疗是局部晚期食管癌的标准治疗方案，但治疗反应差异大，围手术期风险高。近年来，免疫治疗重塑了ESCC的新辅助治疗格局。既往研究显示，新辅助卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂实现了45.2%的主要病理反应（major pathological response，MPR）率和27.4%的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率；另外两项采用三周期新辅助免疫化疗（neoadjuvant immunochemotherapy，NACI）的研究分别报告了69.2%和72.0%的MPR率。病理反应是新辅助治疗后短期疗效的重要衡量指标，实现MPR或pCR与改善的长期结局相关。MPR通常定义为原发灶和区域淋巴结中残留存活肿瘤不超过10%，而pCR表示无存活肿瘤细胞。然而，ESCC患者对NACI病理反应差异的相关因素仍未完全阐明。
越来越多的证据表明，少肌症（sarcopenia）和骨质疏松（osteoporosis）与包括食管癌在内的多种恶性肿瘤的不良临床结局相关。少肌症以骨骼肌质量和功能降低为特征，骨质疏松以骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）降低为定义。两种状况均与跌倒、骨折、功能损害、死亡率和生活质量降低相关。低BMD也可能与少肌症进展相关。在癌症患者中，皮下和内脏脂肪组织体积与少肌症及无复发生存相关。骨少肌症（osteosarcopenia），即少肌症与骨质疏松共存，也已成为多种癌症的潜在预后因素。然而，少肌症、骨质疏松、骨少肌症及其他CT衍生身体成分参数与ESCC中NACI后MPR的关系仍知之甚少。
因此，本研究旨在评估少肌症、骨质疏松和CT衍生身体成分参数与接受新辅助替雷利珠单抗、白蛋白紫杉醇和奈达铂治疗的ESCC患者实现MPR的相关性，并开发和内部验证一个整合临床病理学和CT身体成分的综合模型用于MPR状态分类。
二、研究方法概述
本研究为回顾性单中心研究，筛查了2019年3月至2025年4月期间在该院治疗的ESCC患者。纳入标准包括：经组织学确诊的ESCC；接受指定NACI方案（替利珠单抗200 mg、白蛋白紫杉醇300 mg、奈达铂100 mg，每21天周期第1天静脉给药，共2至4个周期）；随后行根治性手术切除；有治疗前CT图像和术后病理评估。排除标准包括接受其他新辅助抗肿瘤方案、合并其他恶性肿瘤、血液生物标志物数据不完整、CT图像质量不足以定量评估。最终179例患者纳入分析。病理评估由两名经验分别为10年和15年的病理学家通过高倍显微镜评估H&E染色切片中原发灶和淋巴结的残留肿瘤细胞比例，MPR定义为残留肿瘤细胞≤10%。CT扫描采用SOMATOM Force多层螺旋CT（西门子，德国），身体成分和骨密度参数在术前一个月内的非增强CT图像上量化，包括BMD、皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）体积/面积百分比、肌间脂肪组织（intermuscular adipose tissue，IMAT）体积/面积百分比、内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）体积/面积百分比、腰大肌指数（psoas muscle index，PMI）和总腰大肌面积（total psoas area，TPA）。少肌症按性别特异性PMI阈值定义：男性<6.36 cm2/m2，女性<3.92 cm2/m2。骨质疏松定义为T11椎体水平绝对BMD<80 mg/cm3。统计分析采用R 4.1.3软件，预测因子选择遵循LASSO–Firth建模流程，在500次分层bootstrap迭代中每次进行五折交叉验证确定最优LASSO惩罚参数，非零系数预测因子进入Firth逻辑回归模型，应用于对应袋外患者估计MPR概率，多次袋外预测取平均值评估模型区分度、分类性能和校准度。
三、研究结果
基线临床病理学特征： 179例患者中，82例（46%）实现MPR，97例（54%）未实现。MPR组患者的体重（P = 0.00）、肿瘤分级<G2比例（P = 0.00）、预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）≥50比例（P = 0.03）较高，而肿瘤大小（P = 0.04）、鳞状细胞癌抗原（SCC antigen，P = 0.04）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR，P = 0.04）和脉管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）比例（P = 0.00）较低。
MPR与肌肉骨骼特征的相关性： 39例（21.7%）符合骨质疏松标准，74例（41.3%）符合少肌症标准，24例（13.4%）符合骨少肌症标准。对照组MPR率为70.0%，单纯骨质疏松组为40.0%，单纯少肌症组为22.0%，骨少肌症组为8.3%，四组间差异显著（Pearson χ2 = 46.416，df = 3，P < 0.001）。未校正二元逻辑回归中，骨少肌症（OR = 0.12，P < 0.05）和单纯骨质疏松（OR = 0.29，P < 0.05）与实现MPR的较低几率相关。经Bonferroni校正后，单纯少肌症组和骨少肌症组仍显著低于对照组，而单纯骨质疏松组与对照组或单纯少肌症组均无显著差异。少肌症-骨质疏松交互作用不显著（OR = 1.05，P = 0.96）。
特征选择与模型构建： 最终LASSO–Firth模型保留了5个预测因子：肿瘤分级（β = ?1.687，OR = 0.185，P < 0.001）、合并症（β = ?1.006，OR = 0.366，P = 0.034）、LVI（β = ?2.216，OR = 0.109，P = 0.002）、少肌症（β = ?1.330，OR = 0.265，P = 0.004）和IMAT面积百分比（β = 0.108，OR = 1.114，P = 0.014）。骨质疏松在最终模型中未保留为独立预测因子（P = 0.130）。预测MPR概率的公式为：P(MPR=1) = 1/[1+exp(?(0.385?1.687X??1.006X??2.216X??1.330X?+0.108X?))]，其中X?至X?分别对应肿瘤分级、合并症、LVI、少肌症和IMAT面积百分比。基于最终模型构建了列线图（nomogram）以提供个体化MPR概率估计。
模型性能评估： 交叉拟合重校准模型达到AUC 0.885（95% CI，0.835–0.934），Brier评分0.136。在最优概率阈值0.405下，准确度0.818，灵敏度0.840，特异度0.800。校准截距?0.009，斜率0.960，Hosmer–Lemeshow检验无显著缺乏拟合证据（χ2 = 10.707，df = 8，P = 0.219）。决策曲线分析显示，该模型在0.08–0.80阈值概率范围内比治疗全部或不治疗策略产生更大净获益。
IMAT敏感性分析： 主要分析中IMAT面积与MPR实现正相关（OR = 1.120，95% CI，1.044–1.218，P < 0.001）。调整BMI后IMAT仍显著相关（调整OR = 1.119，95% CI，1.042–1.218，P < 0.001）；额外调整内脏脂肪组织面积（OR = 1.118，95% CI，1.041–1.217，P < 0.001）或皮下脂肪组织面积（OR = 1.106，95% CI，1.025–1.207，P = 0.007）后仍显著。但同时纳入BMI、内脏脂肪组织和皮下脂肪组织面积后，关联减弱且不再显著（OR = 1.071，95% CI，0.982–1.179，P = 0.127），提示身体成分测量之间存在相关性和共享信息。
四、讨论与结论
讨论部分指出，该队列中骨质疏松、少肌症和骨少肌症的患病率分别为21.7%、41.3%和13.4%。肿瘤相关吞咽困难、营养摄入不足、负氮平衡、年龄较大和合并症可能共同导致肌肉和骨骼丢失。少肌症与实现MPR的较低几率相关，可能反映营养耗竭、全身炎症、功能储备降低和治疗耐受性受损的综合效应。较高的IMAT面积百分比与MPR实现几率增加相关，但不应直接解释为保护性因素，其独立贡献需要在更大队列中确认。肿瘤分级和LVI与MPR相关，LVI可能反映更大的肿瘤侵袭性和更复杂的肿瘤微环境。研究选择MPR而非pCR作为主要结局，因为MPR能捕捉实质但不完全的肿瘤消退，且既往证据已将MPR确定为ESCC的独立预后因素和潜在的生存替代终点。所有患者接受相同的NACI方案减少了治疗相关异质性，但发现的因子和模型性能可能具有方案特异性，不适用于接受其他PD-1抑制剂或化疗骨架的患者。研究局限性包括回顾性单中心设计可能引入选择偏倚并限制普适性，单纯骨质疏松组和骨少肌症组样本量小限制了统计效能，CT图像分割依赖人工勾画可能受观察者间和观察者内变异影响。
结论：在这项接受基于替雷利珠单抗NACI的ESCC患者回顾性单中心队列中，少肌症和IMAT面积百分比与MPR实现相关。研究开发并内部验证了一个整合临床病理学特征和CT衍生身体成分参数的模型。外部验证和前瞻性评估对于确立其普适性和临床效用是必要的。
