系统性免疫炎症指数预测胃癌患者生存结局：系统评价与Meta分析

《Frontiers in Oncology》：Systemic immune-inflammation index predicts survival in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

目的：本研究旨在全面评估治疗前系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）与胃癌患者预后的关联。

方法：研究人员检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库，以筛选探讨SII与胃癌患者总生存（overall survival，OS）、无进展生存（progression-free survival，PFS）或无复发生存（recurrence-free survival，RFS）相关性的研究。研究人员采用随机效应模型汇总风险比（hazard ratios，HRs）及其95%置信区间（confidence intervals，CIs），通过敏感性分析评估结果稳健性，并采用漏斗图和Egger回归检验评价发表偏倚。

结果：本meta分析共纳入61项研究、66个队列和31,608例患者，其中大多数研究采用回顾性设计，仅纳入1项前瞻性研究。升高的治疗前SII与较差的OS（HR = 1.48，95% CI：1.36–1.62）、PFS（HR = 1.43，95% CI：1.30–1.58）和RFS（HR = 1.38，95% CI：1.09–1.76）均显著相关。亚组分析表明，预后关联的强度因治疗方式和地理区域而异。

结论：综上，升高的治疗前SII是胃癌患者不良预后的潜在生物标志物。然而，由于纳入研究几乎均为回顾性设计且仅有一项前瞻性研究，本研究的发现支持SII的预后价值，但在常规临床应用前仍需前瞻性验证。

系统评价注册：PROSPERO，注册号CRD420261321880（https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）。

1 引言

胃癌（gastric cancer，GC）仍是全球癌症负担中第五常见的癌症和癌症相关死亡的第四大原因。据国际癌症研究机构于2024年发布的GLOBOCAN 2022报告，2022年全球新发胃癌约969,000例，死亡约660,000例，分别占全部癌症诊断的4.8%和癌症相关死亡的6.8%，疾病负担主要集中在东亚，占全球新发病例的53.8%和死亡的48.2%。60%-70%的中国GC患者初诊时已处于局部晚期或转移期，错失根治性手术机会，因此识别廉价、可靠的预后生物标志物用于早期风险分层和制定个体化治疗决策具有重要的临床意义。

慢性炎症被认为参与肿瘤的发生、进展和转移。2009年，癌症相关炎症被首次提出为第七大癌症标志；2011年，促肿瘤炎症被归类为恶性肿瘤的核心使能特征之一。在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中，外周血炎症细胞调节促肿瘤炎症与抗肿瘤免疫之间的平衡：中性粒细胞和血小板参与肿瘤侵袭、血管生成和免疫逃逸，而淋巴细胞介导细胞毒性抗肿瘤反应，这种平衡直接影响肿瘤进展和患者预后。

源自常规全血细胞计数的复合炎症指数，如中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）和系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII），因无创、廉价且可重复检测而备受关注。SII由Hu等于2014年首次提出，计算公式为SII =（血小板计数×中性粒细胞计数）/淋巴细胞计数，与NLR和PLR相比，其整合了全身炎症反应和免疫应答的三个重要组成部分，能更全面地反映促肿瘤炎症过程与抗肿瘤免疫功能受损之间的失衡。

在GC领域，许多单中心研究将升高的治疗前SII与不良临床病理特征和较差的生存结局相关联，但因样本量、患者人群、治疗方案和SII界值（cut-off值）不同，各研究结果并不一致。既往meta分析存在关键局限：大多数研究未系统评估PFS这一晚期GC治疗疗效评价的重要终点；存在显著地域偏倚，非中国研究的亚组分析置信区间宽且统计效能不足；检索截止日期较早，未纳入2024-2026年间免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和围手术期化疗等新型治疗模式下的SII数据。因此，本研究遵循PRISMA 2020声明，评估治疗前SII与GC患者生存结局（OS、PFS和RFS）的关联，系统检索截至2026年2月10日发表于PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library的合格研究，并进行全面亚组分析（按治疗方式、地理区域、SII界值和治疗背景分层）、敏感性分析和发表偏倚评估，研究已在PROSPERO注册（CRD420261321880）。

2 材料与方法

2.1 文献检索

研究人员全程遵循PRISMA 2020声明，研究方案已在PROSPERO注册（CRD420261321880）。检索策略由两名研究人员独立制定，针对PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library分别设计主题词和自由词进行检索，纳入截至2026年2月10日发表的研究，检索词涉及系统性免疫炎症指数和胃癌。

2.2 研究选择

纳入标准为：（1）经病理确诊GC的个体；（2）分析了SII对OS、PFS或RFS的预后意义；（3）直接报告了风险比（hazard ratios，HRs）及95%置信区间（confidence intervals，CIs），或可根据报告数据计算获得；（4）按预定义界值将参与者分为高SII组和低SII组；（5）全文正式发表的原创文献。排除综述、会议摘要、病例报告、来信等非原创文献，数据不足以获取HRs和95% CIs的研究，无生存结局数据的研究，以及重复发表或数据集重叠的研究。两名研究人员独立审阅标题和摘要，阅读全文评估纳入资格，分歧经讨论解决。

2.3 数据提取

两名研究人员独立提取第一作者、研究地点、发表年份、研究类型、样本量、SII评估时间、界值、治疗方法以及OS、RFS和PFS的HRs。以低SII组为参照计算HRs的研究，研究人员换算相应的HRs及CIs并反转CI限。当同一终点存在多个效应量时，优先提取多因素调整后的HRs，仅当未报告调整估计值时使用单因素HRs；因各研究调整模型纳入的协变量不同，调整状态的差异可能成为研究间异质性的来源。生存结局按原始报告的术语记录并归入预设结局类别，PFS、DFS和RFS是相关但不可完全互换的终点，在外科队列中部分原标注为PFS的终点实际代表DFS或RFS，此分类可能引入一定程度的临床异质性并在讨论中说明。

2.4 质量评估

采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对研究进行质量评估，评估领域包括选择、可比性和结局，NOS评分≥7分视为高质量。

2.5 统计分析

采用HRs及其95% CIs汇总评估SII在GC中的预后相关性；使用Cochran's Q检验和I²统计量评估研究间异质性；鉴于纳入研究间预期的临床和方法学多样性，采用随机效应模型进行meta分析；通过敏感性分析和亚组分析进一步检验OS、PFS和RFS汇总结果的稳健性；发表偏倚采用漏斗图结合Egger回归检验评价；P < 0.05视为具有统计学意义。所有分析使用Review Manager 5.4和Stata 18.0完成。

3 结果

3.1 研究特征

数据库检索共获得455条记录，去除248条重复条目后，207项研究经标题和摘要筛选，145项被排除，包括疾病无关研究、会议摘要或来信、病例报告或综述以及既往meta分析或系统综述；随后检出的全文中1篇无法获取，最终纳入61项合格研究。Liu 2015与Huang 2016、Shi 2018与Shi 2022经核实为独立队列（根据入组时期和SII界值不同），均予保留，部分研究还提取了两个独立队列。共31,608例患者数据被纳入分析，除一项前瞻性研究外均为回顾性研究，OS、PFS和RFS数据分别来自60、20和7个队列。

3.2 研究质量

纳入研究的NOS评分为7-8分，表明所有61项研究均具有相对较高的方法学质量。

3.3 meta分析结果

3.3.1 SII与OS

60个队列的汇总结果显示，高治疗前SII与OS降低显著相关（HR = 1.48；95% CI：1.36-1.62；P < 0.00001），高SII患者的全因死亡风险较之低SII患者高48%。亚组分析显示，手术组（n = 45；HR = 1.48）与非手术组（n = 15；HR = 1.51）预后效应相近；有新辅助治疗数据的手术队列中，新辅助治疗亚组（n = 7；HR = 1.33；I² = 48%）异质性明显低于直接手术亚组（n = 38；HR = 1.50；I² = 91%）。免疫治疗状态分层显示，关联在免疫治疗亚组（n = 11；HR = 1.61；P = 0.008）和非免疫治疗亚组（n = 49；HR = 1.46；P < 0.00001）中均持续显著；年龄分层显示老年队列（>60岁：n = 23；HR = 1.38）与年轻队列（≤60岁：n = 26；HR = 1.51）均显著；SII界值分层显示高界值亚组（>600：n = 31；HR = 1.36）与低界值亚组（≤600：n = 28；HR = 1.62）均显著；样本量分层显示大样本研究（>450：n = 18；HR = 1.34）与小样本研究（≤450：n = 42；HR = 1.56）均显著。地理亚组分析显示，中国队列（n = 44；HR = 1.58）、日本队列（n = 4；HR = 2.11；I² = 0%）和奥地利队列（n = 2；HR = 1.27）中关联显著，土耳其队列呈边缘关联（n = 9；HR = 1.14；P = 0.14），唯一的罗马尼亚队列无显著关联（HR = 1.00；P = 0.99）。治疗方式、免疫治疗、年龄、SII界值、样本量及地区差异可能调节预后关联的强度，而非被确定为异质性的确切来源。

3.3.2 SII与PFS

20个队列的汇总分析显示，升高基线SII是PFS的不良预测因子（HR = 1.43；95% CI：1.30-1.58；P < 0.00001），高SII个体的进展或死亡风险高43%。非手术组（n = 8；HR = 1.22；I² = 17%）异质性降低但关联无统计学显著性（P = 0.08）；手术组关联显著（n = 12；HR = 1.50；I² = 69%），且新辅助治疗亚组（n = 4；HR = 1.35；I² = 33%）异质性低于直接手术亚组（n = 8；HR = 1.68；I² = 77%）。地理分析显示效应在中国队列（n = 15；HR = 1.64）中保持一致，但在土耳其研究（n = 3；HR = 1.03；P = 0.87）中不显著。免疫治疗状态、年龄和样本量亚组在各层均一致显著，免疫治疗亚组异质性极低（I² = 0%）。

3.3.3 SII与RFS

7个队列报告了治疗前SII对RFS的预后影响，汇总分析支持基线SII升高与RFS不良显著相关（HR = 1.38；95% CI：1.09-1.76；P = 0.008），高SII患者复发或死亡风险高38%。因可用研究太少无法进行亚组分析；漏斗图目视检查显示对称性合理，提示无显著发表偏倚。

3.4 敏感性分析

依次排除单个队列后，OS的汇总HRs范围为1.43-1.50，PFS为1.36-1.50，RFS为1.28-1.50，所有95% CIs均排除无效值（PFS为均保持在1.0以上），提示OS、PFS和RFS的汇总估计未受任何单项研究的强烈影响。

3.5 发表偏倚

OS漏斗图目视检查显示不对称，且少有显示无效或保护效应的小样本研究，Egger回归检验证实显著小样本效应（P = 0.030）；PFS漏斗图显示明显不对称，Egger检验具统计学显著性（P = 0.018）；RFS漏斗图合理对称，Egger检验无显著效应（P = 0.197），但因纳入队列少（n = 7）统计效能有限，应谨慎解读。鉴于OS和PFS检测到发表偏倚，其汇总HRs应谨慎解读；漏斗图不对称也可能源于真实异质性而非单纯的发表偏倚。

4 讨论

炎症是肿瘤发生和进展的核心驱动因素，影响基因突变、基因组不稳定性以及肿瘤增殖和转移。基于常规全血细胞计数的复合炎症指数为评估全身炎症状态提供了便捷且可重复的方法。SII整合中性粒细胞、血小板和淋巴细胞三种外周血细胞信息，与单一细胞比值相比能更全面反映促肿瘤炎症与抗肿瘤免疫的失衡。本研究纳入61项研究、66个队列和31,608例患者，结果显示升高的治疗前SII与OS（HR = 1.48）、PFS（HR = 1.43）和RFS（HR = 1.38）显著相关；亚组分析提示SII的预后表现因治疗方式和地理区域而异：新辅助治疗亚组的OS异质性明显低于直接手术亚组（I² = 55% vs. 91%），日本队列的OS效应量最强（HR = 2.11），而PFS在土耳其队列无显著关联，这些差异可能反映各地区肿瘤生物学、治疗方案和宿主免疫背景的不同。

与既往纳入30项研究的meta分析相比，本研究纳入研究数量翻倍以上，系统评估了PFS，并将检索扩展至2026年2月10日，纳入了ICIs和围手术期化疗等新治疗模式的数据，提供了更新的证据。

SII的预后价值具有生物学合理性：中性粒细胞和血小板通过释放促血管生成因子、形成中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）及促进循环肿瘤细胞存活等机制促进肿瘤进展，淋巴细胞减少则反映抗肿瘤免疫功能受损。现有证据还表明SII可作为动态监测工具，新辅助化疗期间SII的动态变化可预测病理缓解和OS，但免疫治疗背景下的前瞻性证据仍有限，SII在GC中的确切机制作用有待进一步明确。

本meta分析存在若干局限：第一，大多数纳入研究为回顾性设计且仅一项前瞻性研究，无法排除选择偏倚和未识别混杂因素；第二，各研究SII界值差异很大（从105到1,810），阻碍了标准化预后阈值的建立，亚组分析提示低界值（≤600，HR = 1.63）队列的预后效应强于高界值（>600，HR = 1.36），界值选择可能调节关联强度而非仅增加统计噪声，基于二分类SII的汇总估计不应外推至连续SII值；第三，OS和PFS分析存在发表偏倚证据；第四，RFS分析仅纳入7项研究，稳健性较低；第五，NOS量表专为队列和病例对照研究设计而非专门针对预后因素研究，QUIPS工具可能提供更合适的偏倚风险评估；第六，未采用GRADE方法评估证据确定性；第七，纳入研究主要在亚洲人群开展，结论外推至其他族群和地理区域应谨慎。

5 未来研究方向

前瞻性验证研究：需开展大规模、多中心前瞻性队列研究，减少选择偏倚和混杂因素，验证SII的独立预后价值。建立标准化界值：基于大样本数据确定不同治疗背景和人群的最佳界值，探索临床应用标准化方案。动态监测与治疗指导：考察治疗期间SII动态变化的预后意义，特别是在ICIs和围手术期化疗背景下，评估其作为治疗反应监测工具的可行性。跨族裔和跨地区验证：在欧洲、美国、非洲等人群中验证SII的预后意义，明确族裔和地理变异的影响。机制阐明与联合模型构建：阐明SII影响GC进展的分子机制，探索将SII与肿瘤分期、分子生物标志物或其他炎症指数整合，构建更精确的个体化预后评估系统。

6 结论

本meta分析（61项研究的66个队列；n = 31,608）显示，高治疗前SII的GC患者OS、PFS和RFS均较差，但预后关联的强度因治疗方式和地理区域而异。鉴于目前证据主要为回顾性设计、界值异质性大且存在发表偏倚，尚不足以支持SII直接常规临床应用，需要开展更规范的前瞻性研究以确认SII作为常规预后生物标志物，并考虑其在动态监测中的应用。