四维左心房定量参数预测尿毒症患者主要不良心血管事件的Lasso?Logistic可解释模型

《Frontiers in Endocrinology》：Four-dimensional left atrial quantification for predicting major adverse cardiovascular events in patients with uremia: an interpretable LASSO-logistic model

　　

目的： 本研究旨在利用四维左心房定量（four?dimensional left atrial quantification, 4D?LAQ）参数建立机器学习模型，用于预测尿毒症患者发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的风险。 方法： 研究人员回顾性纳入2021年1月至2026年1月期间于海南医科大学第二附属医院治疗的223例尿毒症患者，并对这些患者进行随访以记录MACE的发生情况。采用Lasso回归进行特征筛选，随后构建了八种预测模型。基于DeLong检验，最终选定逻辑回归（logistic regression, LR）作为最终算法。研究人员绘制了列线图，并进行了Shapley加性解释（Shapley Additive Explanations, SHAP）分析以增强模型的可解释性。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、校准图和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）对模型性能进行了全面评估。采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）评估观察者内与观察者间的重复性。 结果： 在随访期间，94例患者（42.1%）发生了MACE。MACE组表现出左心室重构，主要表现为左心房容积增大和应变降低。LR模型在验证集中的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.840（95%置信区间：0.749–0.931）。多种验证方法——包括五折交叉验证、嵌套5×5交叉验证和Bootstrap内部验证——得到的AUC分别为0.873、0.856和0.869。校准分析显示良好的一致性（Hosmer?Lemeshow检验，P > 0.05）。DCA的AUC（AUDC）为0.208（0.206–0.208），最大净获益为0.43。基于训练集中最大约登指数确定的最佳风险分层阈值为0.41。SHAP分析表明，左心房储存应变（left atrial reservoir strain, LASr）是该队列中最具影响力的预测特征。 结论： 整合4D?LAQ参数的Lasso?LR模型可能有助于预测尿毒症患者的MACE风险，其中LASr是一个重要的预测因子。

研究背景与现存问题

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是全球非传染性疾病发病率和死亡率持续上升的关键驱动因素。在中国，CKD尤其是晚期阶段的患病率不断攀升，给公共卫生体系带来日益严峻的挑战。心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是CKD患者最主要的死亡原因，约占其总死亡率的40%–50%。毒素蓄积、神经激素过度激活及矿物质骨代谢紊乱等多种机制导致左心室结构和功能改变，显著增加了心血管事件的风险。超声心动图是评估尿毒症患者心脏受累的首选影像学手段，因其无创、相对廉价且能动态反复评估心脏结构与功能。越来越多的证据表明，尿毒症患者中左心房重构往往早于左心室功能障碍的出现，提示左心房评估有助于早期预后预测。四维左心房定量（four?dimensional left atrial quantification, 4D?LAQ）技术可用于评估左心房的容积与应变，从而简便快速地量化其结构与功能，已在冠心病和房颤等疾病的诊断中得到应用。然而，4D?LAQ参数对尿毒症患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的预测价值尚不明确。传统逻辑回归（logistic regression, LR）模型在处理高维临床数据中的固有非线性关系和复杂交互效应时常显不足，并可能受到多重共线性和过拟合的限制。将Lasso惩罚回归与比较建模框架相结合有助于克服这些局限。近年来，可解释人工智能领域的突破使得解码机器学习模型成为可能，其中Shapley加性解释（Shapley Additive Explanations, SHAP）方法已成为最广泛采用的可解释性分析工具之一，能够量化每个特征对模型预测的边际贡献，揭示全局特征重要性排序和单个预测的局部解释。

研究概述与结论

研究人员回顾性纳入了2021年1月至2026年1月期间于海南医科大学第二附属医院治疗的223例尿毒症患者，以确诊尿毒症的日期为基线，随访至2026年3月。若随访期间发生MACE则记录事件日期并终止随访，未发生MACE者在2026年3月被删失。MACE定义为心脏性死亡、因心力衰竭恶化住院、非致死性脑卒中和非致死性心肌梗死的复合终点。研究旨在建立基于4D?LAQ参数的模型来预测尿毒症患者的MACE风险。结果显示，在随访期间94例患者（42.1%）发生MACE；MACE组呈现左心室重构，主要表现为左心房容积增大和应变降低。最终构建的Lasso?LR模型在验证集中AUC达0.840，经五折交叉验证、嵌套5×5交叉验证和Bootstrap内部验证后AUC分别为0.873、0.856和0.869，校准分析显示良好一致性。SHAP分析识别出左心房储存应变（left atrial reservoir strain, LASr）为最重要的预测特征。该研究表明，整合4D?LAQ参数的Lasso?LR模型有助于预测尿毒症患者的MACE风险，LASr是关键预测指标，基于所选变量构建的列线图为该人群的早期心血管风险分层提供了实用参考。

主要关键技术方法

1. 1.
   Lasso惩罚逻辑回归（Lasso?penalized logistic regression）：以二项式偏差为准则对所有候选预测因子进行筛选，通过交叉验证确定最优正则化参数α（最小偏差和1?标准误准则），最终筛选出7个非零回归系数的特征。
2. 2.
   多模型比较与选择：基于筛选出的特征构建随机森林（random forest, RF）、支持向量机（support vector machine, SVM）、逻辑回归（LR）、随机梯度下降（stochastic gradient descent, SGD）、K近邻（K?nearest neighbors, KNN）、自适应增强（AdaBoost）、朴素贝叶斯（Bayes）和多层感知器（multilayer perceptron, MLP）共八种预测模型，通过DeLong检验比较各模型的区分度，最终选定LR作为最终算法。
3. 3.
   模型性能综合评估：采用受试者工作特征（ROC）曲线、校准图和决策曲线分析（DCA）评估模型区分度、校准度和临床净获益；运用五折分层交叉验证、嵌套5×5交叉验证和Bootstrap内部验证（B = 1000）进一步评估模型稳定性与泛化能力。
4. 4.
   Shapley加性解释（SHAP）分析：量化每个特征对模型预测的边际贡献，生成全局特征重要性排序和个体预测的局部解释。
5. 5.
   列线图构建：基于LR模型构建用于个体化风险量化的列线图，并以训练集ROC曲线上最大约登指数确定最佳风险分层阈值（0.41）。
   样本队列来源于2021年1月至2026年1月期间在海南医科大学第二附属医院治疗的223例尿毒症患者。

研究结果

基线特征

与未发生MACE组相比，MACE组患者的年龄、左心房前后径（LAD）、室间隔厚度（IVS）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室质量指数（LVMI）、B型利钠肽（BNP）、左心房最小容积（LAVmin）、左心房最大容积（LAVmax）、左心房收缩前容积（LAVpreA）和左心房最大容积指数（LAVImax）均显著升高（均P < 0.05）；而身高、红细胞计数（RBC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、左心房射血分数（LAEF）、左心房储存应变（LASr）、左心房管道应变（LAScd）、左心房收缩应变（LASct）、左心房储存应变校正值（LASr?c）、左心房管道应变校正值（LAScd?c）和左心房收缩应变校正值（LASct?c）的绝对值均显著降低（均P < 0.05）。此外，MACE组男性比例（77.7%）显著高于非MACE组（54.3%，P < 0.05）。这些组间差异提示发生MACE的患者具有更严重的左心室肥厚和左心房功能受损。

观察者内与观察者间变异性

所有左心房容积和应变参数的观察者内与观察者间组内相关系数（ICC）均在0.791至0.970之间，表明左心房应变测量具有良好的观察者内和观察者间重复性。

Lasso回归特征选择

为避免多重共线性并识别独立预测因子，研究人员采用Lasso惩罚逻辑回归进行变量筛选。由最小交叉验证二项式偏差确定的正则化强度（α_min）和按1?标准误（1?SE）准则选取的最优α值均在α = 10处收敛，表明在1?SE准则下获得的稀疏模型能在不显著牺牲预测性能的前提下达到接近最小的交叉验证误差。系数路径图直观展示了各特征在α = 10处的收缩过程和变量选择结果。最终，7个具有非零回归系数的特征被确定为尿毒症患者MACE的预测因子：身高、自然对数转换后的BNP（lnBNP）、LDL、LVMI、LASr、LAScd和LASr?c。Pearson相关分析和Mantel检验显示这7个变量之间的相关系数普遍较低，不存在强相关对。

LR模型的构建与性能评价

基于所选特征构建了八种常用预测模型。根据DeLong检验结果，LR模型被选作后续开发模型。LR模型在训练集中的AUC为0.890（95% CI: 0.840–0.940），在验证集中为0.840（95% CI: 0.749–0.931）。DCA曲线显示LR模型在训练集中的AUDC为0.215（0.213–0.215），最大净获益为0.41；在验证集中AUDC为0.208（0.206–0.208），最大净获益为0.43。校准曲线显示两组均与理想校准对角线一致，Hosmer?Lemeshow检验P > 0.05。五折分层交叉验证的平均AUC为0.873 ± 0.053；嵌套5×5交叉验证的平均AUC为0.856 ± 0.020；Bootstrap内部验证的乐观校正后AUC为0.869，平均乐观度为0.025，校准斜率为1.000（95% CI: 0.834–1.418），Brier评分为0.132（95% CI: 0.125–0.134），缩放Brier评分为0.458（95% CI: 0.449–0.484）。

4D?LAQ的增量价值

在同一验证框架下，研究人员构建了仅含临床指标的模型1（Model 1）和含常规超声心动图参数的模型2（Model 2），以验证原始模型（Model 3）的增量价值。结果显示，在验证集中模型1的AUC为0.703（95% CI: 0.591–0.815），模型2为0.750（95% CI: 0.643–0.856），模型3为0.840（95% CI: 0.749–0.931）。与模型1和模型2相比，加入4D?LAQ参数后模型的区分能力显著提升（vs 模型1，ΔAUC = 0.137，P < 0.05；vs 模型2，ΔAUC = 0.09，P < 0.05），且模型3展现出更优的DCA和校准曲线。

预测模型列线图的构建

基于Lasso回归筛选出的7个特征构建了列线图，用于量化个体化的MACE风险。以训练集ROC曲线上最大约登指数确定的最佳风险分层阈值为0.41。在该截断值下，训练集的敏感度和特异度分别为87.7%和81.3%，验证集分别为72.4%和81.6%。预测概率 > 0.41的患者被划分为MACE高风险，预测概率 < 0.41者则为低风险。

LR模型的SHAP解释

SHAP分析进一步对特征重要性进行了排序。影响力最大的参数依次为LASr、身高、LVMI、LASr?c、LAScd、lnBNP和LDL。散点分布图显示，较低的LASr值对应较高的正向SHAP贡献，表明MACE风险增加。lnBNP和LDL的SHAP值相对较小，提示它们对模型预测的贡献较为有限。

讨论与结论总结

讨论部分指出，MACE组患者出现左心房重构，表现为左心房容积增大和应变降低。在所有左心房容积参数均被Lasso回归剔除的情况下，只有三个左心房应变参数（LASr、LAScd和LASr?c）被保留在最终模型中，提示应变参数在预测MACE风险方面比容积参数具有更强的区分效能。结合SHAP图进一步发现，储备功能受损是左心房应变功能障碍的核心成分，代表纵向储备功能的LASr是该模型中最显著的预测因子。对于身高排名第二的现象，应解释为由数学耦合和共线性导致的统计假象。LDL呈现的“脂质悖论”（低LDL水平反而与不良预后相关）通常反映患者处于更严重的分解代谢、微炎症负荷和蛋白质?能量消耗状态。由于LDL在SHAP排序中居于末位，临床应用时应优先关注LASr等超声参数。研究人员最终选择LR模型的原因包括：虽然AdaBoost在验证集中AUC更高但存在明显过拟合；朴素贝叶斯基于严格的条件独立性假设，与数据集特征不符；LR不需要此类假设，在临床环境中更为稳健；在小或中等样本量情况下，Lasso?LR组合的泛化性能通常优于复杂的非线性模型。

研究结论翻译：四维左心房定量（4D?LAQ）能够评估尿毒症患者的左心房功能，并与临床指标整合后有助于构建预测主要不良心血管事件（MACE）的模型。左心房储存应变（LASr）是一个重要的预测因子，基于所选变量构建的列线图为此类人群的早期心血管风险分层提供了实用参考。