HALP-LDH复合模型在新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的预后评估价值——基于R-CHOP治疗队列的回顾性研究

《Frontiers in Physiology》：Prognostic analysis of HALP -LDH composite model in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma patients

　　

摘要：血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）评分是多种恶性肿瘤的预后标志物。HALP-乳酸脱氢酶（LDH）复合模型在新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的预后价值仍不明确。目的：研究人员旨在确定HALP +LDH复合模型在DLBCL患者中的预后价值。方法：研究人员回顾性分析2014年1月至2021年10月在浙江省人民医院接受R-CHOP方案治疗的112例新诊断DLBCL患者的临床资料和实验室参数。根据HALP评分，将这些患者分为高HALP组（HALP评分>24.92，n=65）和低HALP组（HALP评分≤24.92，n=47）。研究人员评估基线HALP +LDH复合模型作为治疗反应、总体生存（OS）、无进展生存（PFS）和临床病理特征预测指标的意义。风险评分公式根据模型回归系数生成。结果：整个队列的中位随访时间为36个月。HALP评分低（≤24.92）的DLBCL患者表现出显著不良的临床和生物学特征，包括Ann Arbor分期晚期（III–IV）、国际预后指数（IPI）评分升高（3–5）、LDH≥250 U/L以及≥2个结外受累部位（均P < 0.05）。低HALP评分（≤24.92）可有效识别高危DLBCL患者，并作为除其他临床特征、IPI之外的OS和PFS不良的独立预测因素。Cox回归分析中确定的其他独立预测因素包括Ann Arbor分期III–IV晚期、体能状态差（ECOG评分≥2）、IPI评分3–5、LDH≥250 U/L和HALP（≤24.92）。此外，两个联合模型（HALP + LDH和HALP + IPI）显著改善患者预后评估（AUC = 0.717），优于HALP评分、LDH或IPI单独的预测价值。结论：HALP +LDH复合模型提高DLBCL预后准确性并补充常规评分系统。

研究背景：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，起源于成熟B淋巴细胞的侵袭性非霍奇金淋巴瘤）具有高度异质性，R-CHOP方案一线治疗可延长无进展生存（PFS）和总体生存（OS），但仍有约40%患者出现复发/难治。国际预后指数（IPI）和美国国家综合癌症网络国际预后指数（NCCN-IPI）主要依赖年龄、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶（LDH）、结外受累等临床变量，未纳入营养状态、系统炎症反应和免疫功能改变，识别高危患者能力有限。HALP评分整合血红蛋白、白蛋白、绝对淋巴细胞计数和血小板计数，反映营养、免疫炎症和骨髓储备；LDH反映肿瘤负荷和糖酵解代谢。HALP +LDH复合模型在DLBCL中的预后价值尚不明确，故研究人员开展本研究。研究人员通过单中心回顾性队列评估该模型对治疗反应、OS、PFS和临床病理特征的预测意义，并构建复合风险评分。研究得出HALP +LDH复合模型可提高DLBCL预后准确性并补充常规评分系统，为风险分层和个体化治疗提供经济可及的工具。

技术方法概括：本研究为单中心回顾性队列研究，样本队列来源为浙江省人民医院2014年1月至2021年10月新诊断并接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者112例。研究人员收集诊断时临床资料和实验室参数，计算HALP评分；以HALP、LDH和IPI为协变量拟合Cox回归构建复合风险模型，采用最大选择log-rank统计量确定风险分组cutoff；通过Kaplan-Meier法、单因素和多因素Cox回归、受试者工作特征曲线（ROC）、Bootstrap校正一致性指数（C-index）评估模型区分度，使用GraphPad Prism 10.6和SPSS Statistics 24.0进行统计分析。

研究结果：
3.1 HALP评分与临床病理特征的关系：通过比较高低HALP组的临床病理特征和治疗反应，低HALP组（≤24.92）中Ann Arbor分期III–IV、IPI评分3–5、LDH≥250 U/L及≥2个结外受累部位比例更高（均P < 0.05）；低HALP组客观缓解率（ORR）较低（65.96% vs 87.69%），无反应（SD+PD）比例较高（34.04% vs 12.31%），提示HALP评分与肿瘤侵袭性和治疗反应负相关。
3.2 HALP评分对DLBCL患者OS和PFS的影响：通过Kaplan-Meier生存分析，112例患者中位随访34.5个月（范围2–125个月），平均随访50个月，死亡50例；高HALP组PFS和OS均优于低HALP组（PFS χ²=7.171，P=0.007；OS χ²=10.200，P=0.001）。高HALP组与低HALP组中位PFS分别为61.0个月和14.0个月（HR=1.974，95% CI：1.196–3.170，P=0.007）；高HALP组中位OS未达到，低HALP组为32.0个月（HR=2.523，95% CI：1.430–4.451，P=0.001）。结论为HALP评分与DLBCL患者短期和长期生存相关。
3.3 DLBCL患者预后因素的单因素和多因素分析：通过Cox回归分析，OS的单因素分析中HALP、Ann Arbor分期、ECOG体能状态评分、LDH水平、结外受累数目和IPI评分均为显著预测因素；多因素分析（不加IPI）显示LDH和HALP为OS独立预后因素；加入IPI后IPI为独立因素，HALP未达独立（P=0.098）。PFS单因素分析中HALP、LDH和IPI为显著预测因素；多因素分析确认LDH和HALP为PFS独立预后因素（补充表），将HALP和LDH作为连续变量进一步分析时，LDH为PFS独立预后因素，而HALP未显示独立预测意义。
3.4 HALP + LDH模型的ROC曲线分析：通过ROC曲线分析，HALP + LDH和HALP + IPI联合模型AUC均为0.717，高于HALP单独（0.663）、LDH单独（0.690）和IPI（0.687）；HALP + LDH敏感度为75%、特异度为68%。基于多因素Cox回归构建加权风险评分，最大选择rank统计量确定cutoff为0.24065，高风险组中位OS为35.0个月，低风险组未达到（log-rank χ²=16.131，P < 0.001）；调整ECOG后，HALP + LDH风险分层仍为OS独立预后因素（HR=3.268，95% CI：1.591–6.716，P=0.001）。连续变量模型的Bootstrap校正C-index显示，OS预测中HALP + LDH为0.663、IPI单独为0.641、HALP + IPI为0.679；PFS预测中分别为0.613、0.588和0.605。多因素Cox回归显示HALP为OS独立保护因素（HR=0.628，95% CI：0.408–0.967），LDH和IPI为OS和PFS独立危险因素；PFS多因素模型中HALP的HR跨1，提示证据不足。OS特异性风险评分为：Risk score = ?0.4651 × HALP + 0.1337 × LDH。

讨论总结：讨论指出DLBCL高度异质，传统IPI等评分未充分纳入营养、炎症和免疫状态；HALP评分反映“营养-免疫-炎症轴”，LDH反映肿瘤增殖和代谢负荷，二者联合实现宿主状态与肿瘤特征的双维度评估。HALP + LDH模型基于常规外周血和生化指标，具有经济、可及和标准化优势，尤其适合资源有限环境；其并非替代PET代谢肿瘤体积（MTV）或循环肿瘤DNA（ctDNA）等先进方法，而是作为补充工具。研究局限包括单中心回顾性设计、样本量112例可能引入选择偏倚，结论需多中心前瞻性队列验证；尚未整合MYC/BCL2双表达、TP53基因突变及治疗中动态ctDNA清除等分子标志。研究结论翻译：总之，本研究证实HALP评分在DLBCL中具有独立预后价值，其与LDH联合可显著提高一线免疫化疗后风险分层的准确性。HALP +LDH复合模型尤其为资源有限环境中的DLBCL患者提供经济、可持续且有效的预后评估工具。未来需开展更大规模多中心研究进一步验证其临床价值，并探索其与其他先进技术的整合应用，以促进DLBCL个体化治疗的发展。